长效粒细胞刺激因子

DLBCL病例分享血液内科邵群2020年9月5日基本情况袁某，女，49岁主诉：发现颈部肿块1月余病史1个多月前无明显诱因下发现右侧颈部肿块，约蚕豆大小，无压痛，未予重视，肿块逐渐增大。2020-7-4于我院外科门诊就诊，查超声示右侧颈部多发低回声（较大约26.7*18.7mm，形态饱满，边界清，内回声尚均），建议超声引导下穿刺检查。2020-7-8于我院门诊行右侧颈部包块穿刺检查，病理形态（病理号：190378）结合IHC符合为B细胞性恶性淋巴瘤。免疫组化标记显示：异型细胞CD20（+）、Pax-5（+）、CD3（-）、CK（-）、EMA（-）、CK7（-）、TTF-1（-）、CDX2（-）、P40（-）。2020-7-16为求进一步治疗前来我院。门诊拟“B细胞淋巴瘤”收入我科。患病以来精神、食欲、睡眠均良好，无发热、盗汗、体重下降，大小便正常。入院查体右侧颈部可触及一大小约3*4cm肿大淋巴结，质硬，活动度差，无压痛，表面无红肿、破溃。余浅表淋巴结未触及肿大。辅助检查右侧颈部包块（穿刺活检）：病理形态（病理号：190378）结合IHC符合为B细胞性恶性淋巴瘤。免疫组化标记显示：异型细胞CD20（+）、Pax-5（+）、CD3（-）、CK（-）、EMA（-）、CK7（-）、TTF-1（-）、CDX2（-）、P40（-）。化验血尿便常规、体液免疫、纤溶凝血全套及消化道肿瘤指标正常。生化全套：甘油三脂2.49mmol/L↑，LDH161U/L。T、B、NK细胞亚群检测：CD3+58%↓（59.4-84.6%），CD3+CD8+11%↓（11.1-38.3%），CD3+CD4+/CD3+CD8+3.39%↓（1.1-1.72%）。辅助检查心电图示窦性心律，正常心电图。心脏超声示左室舒张功能减低，三尖瓣轻度返流。颈部淋巴结超声示右侧颈部淋巴结增大（较大约31.7×23.8mm），回声减低，形态异常，左侧颈部淋巴结增大（左侧较大约24.8*7.7mm）。病理会诊右侧颈部淋巴结穿刺病理会诊（病理号2040001）示：弥漫大B细胞淋巴瘤（生发中心来源）。免疫组化示：CD3(-),CD5(-),CD20(+),Pax-5(+),CD10(+),bcl-6(70%),MUM-1(+50%),CyclinD1(-),CD23(-),c-Myc(40%),ki-67(+90%).PET-CT右颈部多发淋巴结受侵（SUVmax：19.4），左侧胸腔少量积液，两肺尖及右肺中叶少许纤维化灶。骨髓相关检查骨髓未见淋巴瘤浸润。2014版Lugano分期局限期I期仅侵及单一淋巴结区（I），或侵及单一结外器官不伴有淋巴结受累（IE）II期侵及≥2个淋巴结区域，但均在膈肌同侧（II），可伴有同侧淋巴结引流区的局限性结外器官受累（IIE）II期大包块II期伴有大包块进展期III期侵及膈肌上下淋巴结区域，或侵及膈上淋巴结+脾受累（IIIS）IV期侵及淋巴结引流区域之外的结外器官（IV）A：无B症状；B：发热、6个月内体重下降10%、盗汗Lugano分期：IA期ECOG评分记分活动水平0活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。3生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4卧床不起，生活不能自理。5死亡aaIPI评分（年龄≤60岁）项目O分1分分期I-II期III-IV期ECOG评分0-1分≥2分LDH正常高于正常0分为低危组，1分为中低危组，2分为中高危，3分为高危aaIPI评分0分诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（GCB样亚型，IA期，aaIPI评分0分）弥漫性大B细胞淋巴瘤初诊患者：基于年龄和预后的分层治疗（年龄≤60岁）分层I级专家推荐II级专家推荐III级专家推荐低危（aaIPI=0）且无大肿块3R-CHOP21+受累部位/受累淋巴结放疗或6R-CHOP21±受累部位/受累淋巴结放疗或4R-CHOP21+2R±受累部位/受累淋巴结放疗（1A类证据）低危（aaIPI=0）伴有大肿块或中低危（aaIPI=1）6R-CHOP21+受累部位/受累淋巴结放疗（2A类证据）中高危（aaIPI=2）临床试验8R+6-8CHOP21±受累部位/受累淋巴结放疗（1A类证据）8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴结放疗（1A类证据）6R-CHOEP14（2A类证据）6-DA-EPOCH-R（2A类证据）高危（aaIPI=3）临床试验8R+6-8CHOP21±受累部位/受累淋巴结放疗（1A类证据）8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴结放疗（1A类证据6R-CHOEP14（2A类证据）；自体造血干细胞移植（2A类证据）6-DA-EPOCH-R（2A类证据）2020CSCO淋巴瘤指南全身化疗第一周期（7-24）R-CHOP方案：利妥昔单抗375mg/m2d0环磷酰胺650mg/m2d1表柔比星70mg/m2d1长春新碱1.4mg/m2d1泼尼松60mg/m2d1-5身高165cm体重74kg体表面积1.79m2具体用法：利妥昔单抗670mgd0环磷酰胺1100gd1表柔比星110mgd1长春新碱2mgd1泼尼松100mgd1-5化疗结束后复查血常规（7-29）发热性粒缺（FN）是癌症患者第一急症EUROPEANONCOLOGY2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5FN定义为：体温：单次口表体温≥38.3℃或≥38.0℃持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞0.5×109/L或中性粒细胞1.0×109/L，但预计在随后的48小时后将下降至≤0.5×109/L。化疗粒缺粒缺伴发热（FN）复杂感染延长住院时间死亡非霍奇金淋巴瘤：剂量调整的EPOCH（依托泊苷，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺，阿霉素）ICE（异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷）剂量密集的CHOP-14（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）MINE（梅斯纳，异环磷酰胺，米托蒽醌，依托泊苷）DHAP（地塞米松，顺铂，阿糖胞苷）ESHAP（依托泊苷，甲基泼尼松龙，顺铂，阿糖胞苷）HyperCVAD（环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，地塞米松）非霍奇金淋巴瘤：GDP（吉西他滨，地塞米松，顺铂/卡铂）CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）包括脂质体阿霉素的治疗方案CHP（环磷酰胺，阿霉素，泼尼松）+本伦妥昔单抗苯达莫司汀一级预防危险因素：1.既往接受过化疗及放疗2.持续性中性粒细胞减少3.肿瘤疾病累及骨髓4.近期接受过手术治疗或开放性伤口5.肝功能不全（胆红素2.0）6.肾功能不全（肌酐清除率50）7.年龄65岁，接受全面化疗化疗结束后第1周复查血常规（8-3）白细胞数1.63×109/L中性粒细胞数0.47×109/L淋巴细胞数1.68×109/L单核细胞数0.14×109/L红细胞数4.42×1012/L血红蛋白131g/L血小板161×109/LGCS-F300ug皮下注射qd患者出现发热伴咽痛，最高体温38.9℃。头孢呋辛1.5g静滴q8h3天后复查血常规（8-6）白细胞数7.59×109/L中性粒细胞数5.86×109/L淋巴细胞数1.69×109/L单核细胞数0.02×109/L红细胞数4.56×1012/L血红蛋白138g/L血小板280×109/L咽痛症状好转，体温正常全身化疗第二周期（8-14）R-CHOP方案化疗：利妥昔单抗670mgd0环磷酰胺1100gd1表柔比星110mgd1长春新碱2mgd1泼尼松100mgd1-5危险因素：1.既往接受过化疗及放疗2.持续性中性粒细胞减少3.肿瘤疾病累及骨髓4.近期接受过手术治疗或开放性伤口5.肝功能不全（胆红素2.0）6.肾功能不全（肌酐清除率50）7.年龄65岁，接受全面化疗对先前化疗周期进行评估，如果前一周期患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则下一周期需预防性使用G-CSF二级预防G-CSF作用机制和代谢途径外源性CSFs中性粒细胞G-CSF与髓细胞表面受体结合G-CSF促进中性粒细胞分化成熟成熟中性粒细胞进入血液循环普通G-CSF肾小球过滤排出；PEG-rhG-CSF不经此步骤与中性粒细胞结合吞噬清除PEG-rhG-CSF主要由中性粒细胞受体介导清除（与年龄、性别、肝肾功能无关），随着ANC升高，血浆PEG-rhG-CSF浓度明显下降的现象称为PEG-rhG-CSF血药浓度的“自我调节”作用。长效G-CSFvs.普通G-CSFClinPharmacokinet2011;50(5):295-306PEG-rhG-CSFPEG-rhG-CSF特点长效G-CSF普通G-CSF优势清除方式在血液中清除受ANC的介导肾小球过滤清除+ANC介导清除机体自我调节清除机制，更加智能高效半衰期血浆半衰期47-72小时血浆半衰期1.3-4.7小时一个化疗周期一次用药即可血药浓度血药浓度更持续稳定峰浓度与谷浓度差异大作用持久，减少3、4度粒细胞减少的持续时间给药频率每个化疗周期仅注射一次每天注射用药方便，患者依从性更好20KDa聚乙二醇链rhG-CSF蛋白N末端共价结合G-CSF药物生物稳定性更强，不易被酶水解化疗后骨髓内各期祖细胞总数决定了对G-CSF的敏感性。化疗后1-2天，有足够数量级的G-CSFR细胞，预防性应用G-CSF效果好。MarcoDanova,etal.AnticancerTher.11(8),1303–1313(2011)NCCN指南首选化疗后24hPEG-rhG-CSF一定范围内是浓度依赖性药物。当血药浓度大于EC90时，即单次给药6mg以上时，疗效随剂量的增加变化不大。仅给药3mg，对应有效率不足70%。PEG-rhG-CSF的最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kg。剂量/ug*kg-13060100血药浓度/ng*kg-16.9936.1123最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kgClinPharmacokinet2011;50(5):295-306应用长效刺激因子（8-19）聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（津优力）6mg皮下注射化疗结束后复查血常规时间白细胞（109/L）中性粒细胞（109/L）淋巴细胞（109/L）单核细胞（109/L）红细胞（109/L）血红蛋白（g/L）血小板（109/L）8月26日12.219.242.220.74.11321789月4日6.704.561.440.633.77113275024681012147月17日7月19日7月21日7月23日7月25日7月27日7月29日7月31日8月2日8月4日8月6日8月8日8月10日8月12日8月14日8月16日8月18日8月20日8月22日8月24日8月26日8月28日8月30日9月1日9月3日白细胞数（×109/L）中性粒细胞数（×109/L）血液学监测第1疗程R-CHOP化疗第2疗程R-CHOP化疗rhG-CSF300ug×3dPEG-rhG-CSF6mg×1d第3疗程R-CHOP化疗总结化疗后粒细胞减少导致感染，临床上常见，危害大，且可能影响下一疗程化疗的进行预防性使用G-CSF可规避风险，降低抗生素使用率，为按期化疗提供保障PEG-rhG-CSF使用方便、效果稳定、疗效肯定，值得信赖。