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第八章筛检与诊断试验的评价第一节概述（一）筛检（screening）筛检是运用快速、简便的检验或其他措施在表面上无病的人群中将那些可能有病或有缺陷的人同那些真正无病的人区别开来。筛检用到的各种手段和方法称为筛检试验。一、概念（二）诊断（diagnosis）诊断是指用各种公认的诊断标准对患病和非患病状况做出确切的结论，即把病人与可疑有病但实际无病者区别开来。用于诊断的各种检查方法称为诊断试验。筛检试验与诊断试验的区别筛检试验诊断试验对象健康人或无症状的病人患者或可疑病人目的早期发现可疑患者和高危人群明确判断可疑患者是否患病要求快速、简便、高灵敏度科学、准确费用廉价一般费用较高处理阳性者须进一步诊断试验或干预，阴性者定期再筛检。结果阳性者给予治疗和干预，阴性者定期再筛检。意义实现一、二级预防，了解疾病的自然史，疾病监测作用。对针对性治疗与预防、疗效判断、预后估计等有重要意义。按筛检对象的范围◈整群筛检(massscreening)对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查，也称普查。◈目标筛检(targetedscreening)根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。二、筛检的分类按所用筛检方法的多少◈单项筛检（singlescreening)用一种筛检方法检查某一疾病。◈多项筛检（multiplescreening)同时使用多项筛检方法筛查，可同时筛检多个疾病。二、筛检的分类四、筛检的应用原则1.被筛检的疾病或缺陷是当地重大的公共卫生问题。2.该病有确诊的方法与条件。3.该病具备有效的治疗或干预。4.该病或某种危险因素有可供识别的早期症状和体征或测量标志。5.该病的自然史较明确。四、筛检的应用原则6.筛检试验必须快速、简便、经济、可靠、安全、易被接受。7.有条件顺利完成。8.有连续完整的筛检计划，能按计划完成。9.预期有良好的筛检效益。10.筛检计划能被目标人群接受，有益无害，保密，公正、公平、合理对待每一个人。五、筛检与诊断试验评价的意义1.对筛检或诊断试验的应用价值进行评价。2.为合理选用筛检或诊断试验并正确解释其结果提供科学依据。第三节筛检与诊断试验的评价将待评价诊断试验与诊断目标疾病的标准方法——“金标准”进行盲法重复试验，判定该诊断试验对疾病“诊断”的真实性和价值。诊断试验金标准合计患病非患病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+da+b+c+d诊断试验的评价诊断试验的结果与金标准的判定结果并不完全一致。对诊断试验的评价，考虑以下几个方面：真实性可靠性收益一、真实性（validity）——又称准确性、有效性、效度,指诊断试验的测量值与实际情况相符合的程度。评价真实性的指标：灵敏度和假阴性率特异度和假阳性率约登指数似然比符合率Kappa分析（见可靠性评价）ROC曲线（见设计与实施）1.灵敏度和假阴性率（1）灵敏度(Sensitivity，Se)——又称真阳性率，指诊断试验能将实际有病的人正确地判为患者的概率，反映了该诊断试验发现病人的能力。是否阳性ab阴性cdSe=a/(a+c)×100%（2）假阴性率(falsenegativerate,FNR)——又称漏诊率，指诊断试验将实际有病的人错判为非患者的概率。FNR=c/(a+c)×100%=1-Se是否阳性ab阴性cd2.特异度和假阳性率（1）特异度(Specificity，Sp)——又称真阴性率，指诊断试验能将实际无病的人正确判为非患者的概率，反映了该诊断试验甄别非病人的能力。Sp=d/(b+d)×100%是否阳性ab阴性cd（2）假阳性率(falsepositiverate，FPR）——又称误诊率，指诊断试验将实际无病的人错判为患者的概率。FPR=b/(b+d)×100%=1-Sp是否阳性ab阴性cd灵敏度和特异度关系当试验方法和阳性标准固定时，每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。改变诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。Se升高，Sp就降低；Sp升高，Se就降低。3.约登指数（Youdenindex,正确诊断指数）表示试验方法发现真正病人与非病人的总能力。r值范围在0～1之间，r越大，诊断试验的真实性越好。r＝（灵敏度＋特异度）－1＝1－（假阳性率＋假阴性率）4.似然比(likelihoodratio,LR）——病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。阳性似然比阴性似然比◈阳性似然比（+LR）：说明病人中某诊断试验出现阳性结果的机会是非病人中出现阳性结果的多少倍。说明正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的多少倍。+LR越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大，诊断价值越高。特异度灵敏度假阳性率真阳性率1LR◈阴性似然比（-LR）：表明病人中诊断试验结果呈阴性的机会是非病人中呈阴性机会的多少倍。表示错误判断阴性的可能性是正确判断阴性可能性的多少倍。－LR比值越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大，诊断价值越高。特异度灵敏度真阴性率假阴性率1LR5.符合率（agreementrate)——又称准确度、一致率，指诊断试验中真阳性和真阴性之和占总受检人数的比例。符合率=(a+d)/(a+b+c+d)×100%反映了正确诊断患者与排除非患者的能力。——指在相同条件下，诊断试验对同一研究对象重复检测结果的稳定程度，又称信度，精确度，可重复性，稳定性，重现性。影响因素:受试对象生物学变异、观察者变异、实验方法和条件的差异。二、可靠性（reliability）可靠性的评价指标变异系数符合率诊断试验的一致性分析——Kappa分析1.变异系数（coefficientofvariance,CV)S:样本标准差X:样本均数用于定量测定诊断方法的可靠性评价。比值越小，可靠性越好。CV=S/X×100%2.符合率（agreementrate)——又称一致率，准确度，是指同一批研究对象两次诊断结果均为阳性与均为阴性的人数之和占所受检人数的比率。符合率=(a+d)/(a+b+c+d)×100%用于定性测定诊断方法的可靠性评价。比值越大，可靠性越好。甲检验师+-+ab-cd乙检验师3.诊断试验的一致性分析——Kappa分析Kappa分析考虑了机遇因素对一致性的影响并加以校正，提高了判断的有效性。——指诊断试验在人群中的应用效果。三、诊断试验的收益评价指标：预测值检出新病例及其预后卫生经济学评价1.预测值（predictivevalue，PV)——指应用诊断试验的结果估计受检者患病或不患病可能性的大小，又称验后概率。PV表示诊断试验能做出正确判断的概率，也表示试验结果的实际临床意义。预测值：–阳性预测值(+PV)指诊断试验结果为阳性的对象中真正病人所占的概率，反映了诊断试验阳性者真正患目标疾病的可能性。是否阳性ab阴性cd(+PV)=a/(a+b)×100%预测值：–阴性预测值(-PV)指诊断试验结果为阴性的对象中真正无病者的概率，反映诊断试验阴性者真正未患目标疾病的可能性。是否阳性ab阴性cd(-PV)=d/(c+d)×100%通过P、Se、Sp计算预测值P×SeP×Se＋(1-P)(1－Sp)+PV=(1-P)×Sp(1-P)×Sp＋P×(1－Se)-PV=×100%×100%灵敏度和特异度当患病率稳定时，Se越高，-PV越大；Sp越高，+PV越大。患病率当Se、Sp不变时，不同患病率的人群中，预测值不同。患病率越高，+PV越大；患病率降低，-PV越大。预测值的影响因素2.检出新病例及预后3.卫生经济学评价1）成本效益分析成本：试验的全部费用效益：经济效益2）成本效果分析效果：生物学效果3）成本效用分析效用：生活质量改善第二节设计与实施一、确定金标准金标准（GoldStandard）指的是一种公认的、可靠的、准确度最高的、能将有病和无病分开的标准方法。目的：将研究人群准确地分为有病和无病两组。（二）选择研究对象总原则：研究对象应该能够代表诊断试验可能应用的目标人群。1.病例组选自经金标准证实的患有目标疾病的病人反映该疾病的全部特征（典型和不典型、不同病情、不同病程阶段、并发症、有无治疗）2.对照组选自经金标准证实的未患目标疾病的病人*需要与研究疾病鉴别的其他病人*注意对照组与病例组的可比性三、样本量的估计与样本量有关的因素：◈灵敏度◈特异度◈显著性检验水平α◈容许误差δ四、与金标准同步进行盲法比较同步：同时、同地、同人群（一）试验指标1.主观指标2.半客观（半客观）指标3.客观指标五、确定诊断试验的分界值诊断指标确定后，应当确定一个阳性标准（或界限）用以区别正常与异常（病人或非病人）。诊断标准的确定影响率的计算。（二）确定界值的原则1.当早诊断有利于疾病治疗或康复，漏诊可能导致严重后果时，应选择灵敏度高的诊断标准，尽量检测出病人。此时特异度下降，假阳性率上升，导致确诊成本增大。正常病人ABC通常确定诊断界限的原则：2.治疗效果不理想，且确诊和治疗费用较昂贵，误诊易导致对病人精神及肉体上的严重危害时，应选择特异度高的诊断标准。此时灵敏度下降，漏诊率上升。正常病人ABC3.当误诊和漏诊同等重要时，一般可把诊断标准定在病人与非病人分布的分界处，即灵敏度与特异度均高的位置，或正确诊断指数最大处。正常病人ABC（三）确定诊断试验界值的方法1.临床判断法2.正态分布法标准正态分布对数正态分布：对数变换后再计算3.百分位数法偏态分布、分布类型不确定4.ROC曲线法受试者工作特征曲线(receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC曲线)——是用诊断试验的不同诊断界值所对映的真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，可表示灵敏度和特异度之间的关系。血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线200mg/dl110mg/dl70mg/dl1）ROC曲线上最靠近左上角的点所对应的Se和Sp都较大，常以此点所对应的诊断界值作为最佳诊断界值。2）比较两种及两种以上诊断试验的诊断价值时，ROC曲线下的面积越大，相应的诊断试验的准确度越高。ROC曲线下的面积反映诊断试验的准确性。优点：1.可准确反映某试验方法灵敏度和特异度的关系，综合反映了诊断试验的准确性。2.简单、直观，通过图形可观察试验方法的临床准确性，并可用肉眼作出判断。3.ROC曲线评价方法不受患病率的影响。局限性：ROC曲线图上显示的不是真正的判断值。ROC曲线的优点与局限性第四节提高诊断试验效率的方法同时既有高灵敏度又有高特异度的诊断试验很少。提高诊断试验效率的方法：选择患病率高的人群采用联合试验选择患病率高的人群：一方面可使阳性预测值升高；另一方面可使新发现的病例数增加，试验成本下降。二、联合试验系列（串联）试验（seriestest)平行（并联）试验（paralleltest)1、平行试验（并联试验）阳性结果判断-----只要有一项试验为“+”，就判断为“+”。阴性结果判断-----所有试验均为“-”时，即判断为“-”。并联试验提高了诊断试验的灵敏度和阴性预测值，漏诊率下降，但降低了特异度，假阳性率（误诊率）上升。平行试验的灵敏度=SeA+SeB×（1-SeA）平行试验的特异度=SpA×SpB适用情况：1.疾病对人群的影响很大，但尚无一种很敏感的试验，只有几种不太敏感的试验；2.急需迅速做出诊断的疾病。阳性结果判断-------各项试验均为“+”时，即诊断为“+”；阴性结果判断-------只要有一项试验为“-”时，即诊断为“-”。2、系列试验（串联试验）串联试验的灵敏度=SeA×SeB串联试验的特异度=SpA+SpB×（1-SpA）串联试验提高了诊断试验的特异度和阳性预测值，假阳性率（误诊率）下降，但降低了灵敏度，漏诊率上升。适用情况：1.各单项试验的特异度均不高；2.不急于做出诊断，需要增加诊断的正确性；3.某种试验较昂贵或有创伤、有危险性的情况下，先选择简单、安全的试验，认为可疑时，再做昂贵或有危险的试验。第五节筛检与诊断试验中常见的偏倚1.领