艾滋病疗法的评价及疗效的预测模型

艾滋病疗法的评价及疗效的预测模型摘要艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，艾滋病的预防与治疗方法受到全世界的重视，如何评价治疗效果成为人们关注的焦点。本文基于美国艾滋病医疗实验机构ACTG公布的临床观测数据,采用统计回归方法，建立了艾滋病疗法的评价及疗效预测的模型，针对不同病人的病情状况分别比较了几种治疗方案疗效的优劣，并对不同治疗方案的疗效及相应的最佳停止治疗时间进行了预测。在问题1的模型设计中采用完全二次回归和逐步回归的方法建立了艾滋病疗法的评价及疗效预测的模型，并利用MATLAB的统计工具箱对统计结果进行了分析，并对该模型作了进一步的优化，然后根据CD4的和HIV的浓度随时间的变化关系，确立了与疗效直接相关的量CH，最后对最佳治疗终止时间进行了预测，得到艾滋病只能缓解但难以完全治愈，并且应在27周左右终止治疗，因为此时继续治疗时病情仍将会快速恶化，继续治疗是的意义并不大。问题2针对四种疗法的差异分别对每组数据进行二次回归和逐步回归，建立了四个艾滋病疗法的评价及疗效预测的模型，得到4个函数方程,并对模型的正确性进行了分析和检验。最后应用于实际临床观测数据，得出由于测试艾滋病患者的病情差异，即初值CD4的浓度不同，各种治疗方案的疗效也具有显著差异：C（log(cd4+1)）的值在1附近及小于1时，方案三较好，C在2附近及大于2时方案四较好，然后并对以后的疗效进行了预测。问题3针对治疗费用与疗效定义了能直接反映疗效的量MC，然后建立了艾滋病疗法的评价及疗效预测模型，采用matlab进行仿真研究各种治疗方案的疗效。运用该模型对疗效进行了评价和分析,得到疗法二较其它治疗方案优。关键词：艾滋病治疗评价；二次回归；逐步回归；最佳停止治疗时间；疗效预测模型2背景资料从感染上艾滋病病毒到出现临床各种表现，这一段时间称为潜伏期。从严格的意义上讲，潜伏期应包括入口期，即是感染之后从血标本的检测中尚未出现艾滋病病毒（HIV）的那一段时间，通常是两周至3个月。因为艾滋病病毒感染者往往不能确定出感染的具体时间，故只好从出现前驱症状或血清抗-HIV抗体阳性算起，约数月到几年。从科学态度出发，真正的潜伏期应是1~12年，平均6年。据最新资料报道，有长达20年尚未发病的病原携带者，因各地区各个人种群体和各个个体不同，也存在污染血制品的感染者易于确定，现认为因受血感染艾滋病者的潜伏期为4.5年;对于同性恋和异性恋艾滋病患者的潜伏期就不那么易于确定,同性恋中的男性患者,有2%的艾滋病病毒感染者潜伏期为2年,5%为3年,18%为4年,23%为6年,37%为8年,48%为10年(逐年累计计算)。医学界认为潜伏期长短与感染艾滋病毒的剂量有关，经输血感染的剂量一般较大，所以潜伏期相对较短，而性接触感染艾滋病病毒的剂量较小，因此潜伏期相对较长。艾滋病病毒一旦感染，处于潜伏期阶段无任何临床上的不适，但因为受染者携带病毒，成为艾滋病的重要传播源，在流行病学上应予以高度重视。3符号说明C(0)：------为CD4在服用药物前的浓度（即第0周的CD4浓度），单位为0.2个/ml；H(0)：------为在服用药物前的HIV浓度（即第0周的CD4浓度），单位不详；C------为某一时刻CD4的浓度，单位为0.2个/ml；H------为某一时刻HIV的浓度（单位与附件一相同）；T------为测试时间，以周为单位（因为同一病人每次测试CD4和HIV的时间几乎都相同，所以这里认为其测试时间全部相同，以减少变量数）；AverageC------某一时刻的CD4的平均值；AverageH------为HIV的平均值；X------相关矩阵;m------常量(大于零);CH------C/H即CD4浓度比HIV浓度,与疗效有关的量(单位为1)MC------M/C即费用比CD4的浓度,与疗效有关的量(300美圆/0.2mlbi,ci------------------均为系数常量m1,m2m3,m4------为费用M------300美元(为了更方便在作图时观察,经计算考虑以300美元为单位而非一美元)4模型假设1）所有病人的测试记录从其用药的第零周开始即每个病人开始记录的数据是未服药前测得的;2）病人之间存在明显个体差异，即他们的免疫力、对药物及病毒的敏感程度不同，又由于首次测试记录的特殊性，我们选取每位病人首次测试的记录（可认为是人体内未服用药物前CD4和HIV浓度）作为这种差异的体现因子;3）由于CD4和HIV的浓度与时间T、病人的初始状况（开始测试时病人感染的程度）有关，现假设C和T是时间T以及H0、T0的连续函数。4）假设艾滋病病人的年龄对其自身的CD4和HIV浓度的影响是微不足道的，可以忽略不计。5问题的分析针对艾滋病疗法的问题，对所得到的美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据进行分析求解，提出对艾滋病疗法的评价及疗效的预测问题。我们认为对该疗法的评价应当从人体内CD4浓度C和HIV浓度H随时间T及开始观测时人体的健康状况出发，从实际测得的数据出发，测得各个变量之间的关系,确立模型.然后对模型进行分析,评价,最后建立比较优秀的模型了来预测各疗法的优劣.6模型的建立与求解问题1：利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间：a.问题的分析本题要求利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。附件一记录了ACTG320（见附件1）是同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度（每毫升血液里的数量）；通过对数据的综合分析，本题我们只考虑C、H、C（0）、H（0）、T、之间的关系，并忽略了只有一人在某时间C及H的值，以增加所模型准确性b模型的建立首先利用附件一的数据建立了初始浓度C（0）、H（0）、T、C、H的初始距阵。然后我们用多元二项式回归中的纯二次回归及完全二次回归和逐步回归的方法确定了时间、个体差异C（0）、H（0），对CD4浓度和HIV的浓度以及CD4与HIV之间的影响的回归系数；对于建立的初始距阵用多项式回归的方法先做以下处理即得初始模型：0123452226789(0)(0)(0)(0)(0)(0)(0)(0)CbbCbHbTbCHbCTbCbHTbHbT0123452226789(0)(0)(0)(0)(0)(0)(0)(0)HccCcHcTcCHcCTcCcHTcHcT然后在Matlab中做分析：在初始模型中选取全部的自变量并构造出新的一组距阵：X=[C(0)，H(0)，T，C(0)*H(0)，C(0)*T，C(0)^2，H(0)*T，H(0)^2，T^2];然后用命令stepwise(X,C);即得图stepwiseplot和表steptable，分别如下：stepwiseplot中有条虚线，说明该模型的显著性不好通过综合分析及对各距阵的实验从steptable中可以得出，C(0)*H(0)，C(0)*T，C(0)^2，H(0)*T，H(0)^2，的显著性不好，移去这些之后从最终结果中可以看出剩余标准差RMSE并没有显著的变化，但是统计量F的明显增大，并且该逐步回归的P值为0，因此新的回归模型更好。最后对剩余变量（距阵）做多元二次回归。最终出模型C=-106.5929+1.0452*C(0)+23.1101*H(0)+6.2212*T-0.0995*T.*T同样的方法对H用matlab做多元二次回归，得20.90090.6955(0)0.0032-0.1616HHTTC模型的应用与评价问题1中要求预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药）。此问题的关键首先是要分析HIV的浓度，其浓度越低,CD4的浓度越高,则治疗效果越好。对于已经得到的H与C的关于C（0）、H（0）、T的二次函数，我们可以很方便的得到他们的变化规律之间的关系。为了比较的明了和清晰，我们利用MATLAB的绘图功能将H与C对T的函数关系表示出来，以便直观比较。为消除C（0）和H（0）对比较直观性的影响，我们可以任取一组相同的C（0）、H（0）,这里不妨取其平均数verage（C（0））=143.2161Average（H（0））=3.441044此时便可以得到H与T和C与T关系。显然，对于某一确定的C（0）、H（0），C的值随时间变化有一个明显的先上升然后下降的过程。可以看到，C与H的变化分别反映出了这样的趋势：随着时间的推移，CD4的浓度在药物的作用下起初呈现一定的下降趋势，而HIV的浓度则是先表现出下降，但到最后，CD4浓度却急剧下降，而HIV浓度却相应的大幅增加。这样的结果是符合目前艾滋病难以治愈、只能缓解的现实状况的。这也表明了模型的数据是基本正确的，模型的变化趋势在图中所反映的区间内是可靠的。因此，我们认为在艾滋病的治疗过程中因该在某一恰当的时间终止，因为继续治疗基本上是没有意义的。同时，我们根据H/T和C/T变化曲线，可以估计出最佳治疗停止时间。如图，在27周左右的时间内，CD4的浓度达到最大，而HIV的浓度却降到了最低点附近，即使继续治疗，病情仍将恶化，所以应当在此时停止治疗。问题二1建立模型由于四种疗法的差异，我们要把4种疗法分开考虑，通过对每组数据的分析可以分别得到一个函数关系式，这样我们得到4个函数方程，再把他们在放在一起分析的各种疗法的优略，下面是对每组数据的分析：分析附表可知，CD4的浓度与患者的年龄及服药前体内CD4的浓度（即第零周时CD4的浓度）还有用药时间长短有关，其中患者的年龄对CD4的影响相对后两者比较小，可以再建模的时候忽略，在误差分析的时候在作为一方面因素着重考虑。我们设CD4的浓度为C，用药时间为T，服药前体内的CD4的浓度为C（0）（C（0）只是为了说明个体身体状况的差异，对于同一个人，其值是相同的，都为第零周时CD4的浓度值）。我们可以建立一个以T和C（0）为自变量，以C为因变量的函数关系：C=f[C(0),T]。通过分析数据发现T和C及C（0）相比比较大，特别地当我们观察T的三次方于C和C（0）比较时C和C(O)可以忽略，故T最多和C是平方关系，[1]这样我们考虑建立多元纯二次回归模型：在matlab中通过rstool函数命令可以求出模型的系数。2结果分析1.对多元线型回归做方差分析，F值为279.3，大于置信限，认为回归显著，线性相关密切。2.显著性概率p=0.0，小于0.5，因此拒绝零假设，认为回归方程至少有一个系数不为零，回归方程有意义。2212345*(0)**(0)*CaaCaTaCaT疗法3在C(0)为1时疗效最好，其次是疗法4，疗法1，疗法2。同理，发现在C（0）为2、3、4和5时均是疗法4效果最好，接下来是疗法3，疗法2，疗法1，，接下来我们来预测继续治疗的效果，对于图一来说最佳疗法3曲线与次佳疗法4相比，3的曲线比较平滑，4的曲线下降的趋势比较大，故在未来的治疗中，3还是比4效果要好。后四张图情况类似，可以放在一起来说，在0到40周的时间内，4的效果要比3好，但是同样，4的下降趋势很明显，在以后的治疗中，3的效果要比4的效果好，病人可以在前四十周用疗法4，以后的治疗中考虑用疗法3。问题三费用比CD4的浓度，我们在这里需要值最小的黄色函数曲线，我们定义1/MC为性价比，这样我们把四种疗效按性价比排序为2，4，3，1。我们把结果与问题二的结果进行比较，得出在价格的影响下疗法2上升为最佳疗法，疗法4降至次席.