良好的实验动物给药和采血(包括途径和体积)规范指南

AGoodPracticeGuidetotheAdministrationofSubstancesandRemovalofBlood,IncludingRoutesandVolumes良好的实验动物给药和采血(包括途径和体积)规范指南Karl-HeinzDiehl1,RobinHull2,DavidMorton3,RudolfPfister4,YvonRabemampianina5,DavidSmith6,*,Jean-MarcVidal7andCorvandeVorstenbosch81Aventis,POBox1140,D35001Marburg,Germany德国马尔堡市35001区1140信箱安万特公司2NIBSC,BlanchLane,SouthMiimms,PottersBar,HertfordshireEN63QG英国赫特福德郡EN63QG波特斯巴镇SouthMiimms布兰奇道英国国家生物制品检定所3TheUniversityofBirmingham,MedicalSchool,Edgbaston,BirminghamB152TT英国伯明翰市B152TT艾吉马斯顿伯明翰大学医学院4NovartisPharmaAG,CH-4002Basel,Switzerland瑞士巴塞尔CH-4002诺华制药公司5CentredeRecherchePfizer,Etablissementd’Amboise,Z1Poce´-sur-Cisse-BP15937401AmboiseCedex,France法国AmboiseCedexZ1Poce´-sur-Cisse-BP15937401Etablissementd’Amboise辉瑞研究中心6AstraZenecaR&DCharnwood,BakewellRoad,Loughborough,LeicsLE115RH英国莱斯特郡LE115RH拉夫堡市贝克韦尔路Charnwood阿斯利康研究中心7Aventis,102RoutedeNoisy,95235RomainvilleCe´dex,France法国RomainvilleCe´dex95235Noisy路102号安万特公司8NVOrganon,POBox20,5340BHOss,Netherlands荷兰BHOss534020号信箱欧加农公司Keywords:bloodvolumes;bloodremoval;administrationsubstances;laboratoryanimals;refinement.关键词：血容量；采血；给药；实验动物；简化ThisarticleistheresultofaninitiativebetweentheEuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociations(EFPIA)andtheEuropeanCentrefortheValidationofAlternativeMethods(ECVAM).Itsobjectivesaretoprovidetheresearcherinthesafetyevaluationlaboratorywithanup-to-date,easyto-usesetofdatasheetstoaidinthestudydesignprocesswhilstatthesametimeaffordingmaximumwelfareconsiderationstotheexperimentalanimals.该文章为欧盟制药工业协会(EFPIA)和欧洲替代动物实验方法验证中心(ECVAM)之间的初步结果。其目的在于为安全性评价实验室的研究者提供最新的易于使用的数据库以帮助研究设计过程，同时最大可能地考虑到实验动物的福利。AlthoughthisarticleistargetedatresearchersintheEuropeanPharmaceuticalIndustry,itisconsideredthattheprinciplesunderpinningthedatasetsandrefinementproposalsareequallyapplicabletoallthosewhousethesetechniquesonanimalsintheirresearch,whetherinresearchinstitutes,universitiesorothersectorsofindustry.Theimplicationsofthisarticlemayleadtodiscussionwithregulators,suchasthoseresponsibleforpharmacopoeialtesting.尽管该文章针对的是欧洲制药工业界的研究者，但支撑该数据库的基本原理及改进建议同样适用于所有在他们的研究中使用这些动物实验技术的人，不论是研究所、大学或其它行业中的研究者。Therearenumerouspublicationsdealingwiththeadministrationoftestsubstancesandtheremovalofbloodsamples,andmanylaboratoriesalsohavetheirown‘in-house’guidelinesthathavebeendevelopedbycustomandpracticeovermanyyears.WithinEuropeanUnionDirective86/609EEC1wehaveanobligationtorefineexperimentstocausetheminimumamountofstress.Wehopethatthisarticlewillprovidebackgrounddatausefultothoseresponsibleforprotocoldesignandreview.有关供试品给予和采血的出版物众多，且许多实验室在多年的经验和实践基础之上亦发展了它们自己的内部指南。在欧盟化妆品标准86/609EEC中，我们有义务简化实验以最小化动物的紧张程度。我们希望该文能够对那些负责方案设计和审核的研究者提供有用的背景数据。Thisguideisbasedonpeer-reviewedpublicationswheneverpossible,butwherethisisnotpossiblewehaveused‘in-house’dataandtheexperienceofthoseontheworkingparty(aswellashelpfulcommentssubmittedbytheindustry)forafinalopinion.Theguidealsoaddressesthecontinuingneedtorefinethetechniquesassociatedwiththeadministrationofsubstancesandthewithdrawalofblood,andsuggestswaysofdoingso.Data-sharingbetweenlaboratoriesshouldbeencouragedtoavoidduplicationofanimalwork,aswellassharingpracticalskillsconcerninganimalwelfareandscientificproblemscausedby‘overdosing’insomewayoranother.Therecommendationsinthisguiderefertothe‘normal’animal,andspecialconsiderationisneeded,forinstance,duringpregnancyandlactation.Interpretationofstudiesmaybeconfoundedwhenlargevolumesareadministeredorexcessivesamplingemployed,particularlyifanaestheticsareused.Copyrightã2001JohnWiley&Sons,Ltd.该文章基于历年所有可能收集到的同行评议出版物，但我们未能够收集到的内部数据和那些工作组的经验(以及行业提交的有用的注释)除外。该指南亦强调了持续性简化与给药和采血有关的技术的必要性，并且建议该如何去进行这方面的工作。应该鼓励实验室间的数据共享以避免重复性动物研究，以及共享在某些方法或其它情况下的“药物过量”所引起的与动物福利有关的实际技术和科学问题。有必要对该指南中涉及到的“正常动物”要求进行特殊考虑，如妊娠和哺乳期间的动物。当给药体积较大或过度采样时对研究结果的诠释可能会令人感到困惑，特别是使用麻醉动物时。GOODPRACTICEGUIDEFORADMINISTRATIONOFSUBSTANCES良好的给药规范指南Introduction引言Dosingofexperimentalanimalsisnecessaryforavarietyofscientificinvestigationsandtomeetregulatorydemands.Thepharmaceuticalindustry,inparticular,hasinvestigatedthelevelsofdosingcompatiblewithanimalwelfareandvalidscience.2Inthepreclinicalstageofthesafetyevaluationofnewdrugsitisnormalpracticetousemultiplesofthe‘effectivedose’inordertoattempttoestablishthenecessarysafetymargins.Wherechemicalsareoflowtoxicityorareonlypoorlysolubleinacceptableformulations,alargevolumemayberequiredtobegiventoindividualanimalstosatisfybothscientificandregulatoryrequirements.Theintendedclinicalusemayalsohaveanimpactontheacceptabilityoflargerthanusualdosevolumes,e.g.imagingagentsorplasmaexpandersforintravenousapplication.各种科学研究都需要对实验动物给药以符合药品注册要求。特别是在制药工业领域已研究了与动物福利以及科学性相一致的给药水平。在新药的临床前安全性评价阶段使用多种“有效剂量”以尽量确定必要的安全性范围是一种常规惯例。在使用低毒或溶解性极差的化学药品以一种可接受的制剂形式进行研究时，动物的个体给药体积可能较大以满足科学性和注册的要求。拟用临床剂量可能会使得给药体积较大，超过了动物可接受的正常给药体积，如静脉内注射用的造影剂或血浆增容药物。TheobjectivesoftheTechnicalSubgroupofEFPIA/ECVAMwereasfollows:(i)toprovideaguideonadministrationvolumesforuseincommonlaboratoryspeciesusedintoxicitystudiesrequiredbyregulatoryauthorities;(ii)toprovideconsensusdosagelevelsforroutineusethatrepresentgoodpracticeintermsofanimalwelfareandpra