20161123-肿瘤科药物基因检测介绍

化疗药物基因检测介绍赵明北京医院药学部FDA批准药品说明书中推荐检测的化疗药物相关基因生物标记药物或代表药1TPMT变异巯嘌呤，硫唑嘌呤2UGT1A1变异伊立替康3DPYD变异卡培他滨，氟尿嘧啶，替加氟我院药物基因检测流程氟尿嘧啶类药物基因检测伊立替康药物基因检测伊立替康药物基因检测伊立替康为喜树碱类抗肿瘤药物的前药，活性代谢产物SN-38作用靶点为DNA拓扑异构酶I，抑制DNA的合成。伊立替康广泛应用于结直肠癌等实体瘤治疗。伊立替康可导致严重的延迟性腹泻和粒细胞缺乏，导致化疗提前终止。国外报道20%～40%的患者接受本品治疗可出现3～4度腹泻,并致化疗方案提前中止，而国内相关研究发现汉族人用伊立替康副反应的发生率为5%左右，明显低于西方报道的腹泻发生率。人群的遗传学背景差异可能是导致腹泻发生率不同的主要原因。LimontiA,etal.CancerTreatRev,2004,30（6)：555-562伊立替康药物基因检测伊立替康药物基因检测UGT1A1基因具有多态性，其表达水平高度可变，导致不同患者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍。UGT1A1基因功能缺陷可导致SN-38显著增加，从而显著增加腹泻/中性粒细胞减少发生。伊立替康药物基因检测Geneticmedicine,2009,11(1):21-34UGT1A1基因具有多态性，国外研究发现最常见的是位于其启动子区TATA盒内的TA重复次数多态性UGT1A1*28。野生型含6次TA重复（TA6，UGT1A1*1），突变型个体含7次重复（TA7，UGT1A1*28）。伊立替康药物基因检测在接受伊立替康治疗过程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患者出现严重毒性作用风险较低，UGT1A1*28杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）患者出现毒性作用的机率分别为12.5％和50％。伊立替康药物基因检测美国FDA已在伊立替康药品说明书上规定，使用伊立替康前需检测患者是否携带有UGT1A1*28。伊立替康药物基因检测美国FDA已在伊立替康药品说明书上规定，使用伊立替康前需检测患者是否携带有UGT1A1*28。伊立替康药物基因检测伊立替康药物基因检测UGT1A1*28突变率伊立替康药物基因检测伊立替康药物基因检测UGT1A1*6（G71R，211GA）是东方人群中特有的突变等位基因，该突变使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍。MedOncol(2013)30:604伊立替康药物基因检测UGT1A1*6（G71R，211GA）是东方人群中特有的突变等位基因，该突变使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍。Table3CorrelationbetweenUGT1A1*6/*28andsevereneutropenia伊立替康药物基因检测亚洲人群研究的Meta分析结论如下：1.UGT1A1*6突变杂合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加（OR=1.98），突变纯合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加更高（OR=4.44）2.UGT1A1*6突变纯合型患者发生严重腹泻的风险显著增加（OR=3.51）伊立替康药物基因检测Subjectincidencesofgrade3/4neutropeniabasedonUGT1A1genotypeGreen,yellow,andpinkbarsrepresenttheincidencesforpatientsharbouringUGT1A1wild-type(*1/*1),heterozygous(*1/*6,*1/*28),andhomozygous(*6/*6,*6/*28,*28/*28)genotypes,respectively.Abbreviation:RR=relativerisk.BritishJournalofCancer,2015,112,1709–1716伊立替康药物基因检测Subjectincidencesofgrade3/4diarrhoeabasedonUGT1A1genotypeGreen,yellow,andpinkbarsrepresenttheincidencesforpatientsharbouringUGT1A1wild-type(*1/*1),heterozygous(*1/*6,*1/*28),andhomozygous(*6/*6,*6/*28,*28/*28)genotypes,respectively.Abbreviation:RR=relativerisk.BritishJournalofCancer,2015,112,1709–1716伊立替康药物基因检测我院药物基因检测流程氟尿嘧啶类药物基因检测伊立替康药物基因检测氟尿嘧啶类药物基因检测案例卡培他滨引起的致命毒性患者性别：女年龄：52岁诊断：HER2阳性的转移性乳腺癌。治疗经过：卡培他滨1250mg/m2Bid，d1～14（每3周），联合静脉给予曲妥珠单抗d1。第1周期d18出现轻度腹泻和口腔带状疱疹感染。因血象低（白细胞和中性粒细胞CTC分级II度，血小板III度），第2周期计划延后1周。但3日后患者来医院就诊，出现严重的腹泻（CTC分级IV度）、败血症、粒缺伴发热、血小板减少和黏膜炎，入住ICU。住院期间，尽管给予有力的支持治疗，患者仍未从严重的毒性中恢复，病情恶化。住院第34天，患者因严重毒性死亡。基因检测提示：患者为DPYD*2A突变杂合型，应在初始卡培他滨治疗时给予减量50%。CancerRes2013Mar;73(6):1958e68.氟尿嘧啶类药物基因检测氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨和替加氟都为嘧啶类似物，属抗代谢类抗肿瘤药物。卡培他滨为5-FU的前体，替加氟为5-FU的衍生物，两者在肝脏内可活化代谢为5-FU，发挥抗肿瘤作用。氟尿嘧啶类药物基因检测氟尿嘧啶类药物基因检测85％的5-FU经二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）代谢灭活。DYPD酶活性低下的结肠癌和胃癌患者应用5-FU、卡培他滨或替加氟后出现体内5-FU蓄积，引起严重粘膜炎、粒细胞减少症、神经系统症状甚至死亡。氟尿嘧啶类药物基因检测DPYD位于1号染色体短臂，该基因14外显子1986位AG多态性（DPYD*2A）是最常见的引起酶活性下降的遗传变异，等位基因携带率为3％。约40％低DPYD酶活性的个体携带DPYD*2A等位基因，其中有60％的患者应用5-FU治疗后出现4级严重的粒细胞减少；而在DPYD酶活性正常患者中，5-FU所致严重毒副反应的发生率仅为10％。因此，对DPYD*2A多态性进行检测可预测5-FU治疗导致致命性毒性反应发生风险。氟尿嘧啶类药物基因检测美国FDA在药品说明书中明确指出：使用5-Fu和卡培他滨时，建议检测DPYD基因型。氟尿嘧啶类药物基因检测该Meta分析共纳入4855名患者，结果表明卡培他滨毒性（0-2级vs.3-5级）与DPYD*2A和2846TA相关（合并OR为5.51，P=0.0013）氟尿嘧啶类药物基因检测1.CPICGuidelineforcapecitabineandDPYDSummaryTheCPICDosingGuidelinesforfluoropyrimidines(i.e.5-fluorouracil,capecitabineortegafur)recommendsanalternativedrugforpatientswhoarehomozygousforDPYDnon-functionalvariants-*2A(rs3918290),*13(rs55886062),andrs67376798A(onthepositivechromosomalstrand)-asthesepatientsaretypicallyDPDdeficient.Considera50%reductioninstartingdoseforheterozygouspatients(intermediateactivity).2.DPWGGuidelineforcapecitabineandDPYDSummarySelectanalternatedrugtocapecitabineforDPYDpoormetabolizerpatients,andreducecapecitabinedose(by50%)orselectanalternatedrugforDPYDintermediatemetabolizers.氟尿嘧啶类药物基因检测Phenotype(genotype)DiplotypesImplicationsforphenotypicmeasuresDosingrecommendationsWild-typeHighDPDactivity*1/*1NormalDPDactivity“Normalriskfor5-FUtoxicityUselabel-recommendeddosageandadministration(Moderaterecommendation)HeterozygousIntermediateactivityHavepartialDPDdeficiency,atriskfortoxicitywithdrugexposure(~3-5%ofpatients)*1/*2A;*1/*13;*1/c.2846AT)DecreasedDPDactivityLeukocyteDPDactivityreducedto30%-70%thatofthenormalpopulationIncreasedriskforsevereorevenfataldrugtoxicitywhentreatedwith5-FUdrugsStartwithatleasta50%reductioninstartingdosefollowedbytitrationofdosebasedontoxicityborpharmacokinetictest(ifavailable)(Moderaterecommendation)HomozygousDPDdeficiencyAtriskfortoxicitywithdrugexposure(~0.2%ofpatients)*2A/*2A;*13/*13;c.2846AT/c.2846ATCompleteDPDdeficiencyIncreasedriskforsevereorevenfataldrugtoxicitywhentreatedwith5-FUdrugsSelectalternatedrug(Strongrecommendation)我院药物基因检测流程氟尿嘧啶基因检测伊立替康药物基因检测总结我院药物基因检测介绍2012年7月1日药学部基因实验室开展药物基因检测服务2013年，成立“药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室”2016年，与施红主任合作获批中央保健局重点项目《药物基因组学技术指导的老年患者个体化精准用药研究》100万元我院药物基因检测介绍评估MTHFR基因多态性在预测成人血液肿瘤患者发生甲氨蝶呤不良反应的价值Pharmacogenomics.2016Jun;17(9):1005-17.我院开展的基因检测项目我院开展的基因检测项目我院开展的基因检测项目药物基因检测服务临床诊断基因实验室检测报告单临床医生优化治疗方案方案建议调整剂量基因检测换药我院药物基因检测介绍药物基因检测申请单开立说明：1.病房：医生工作站——医嘱——其他科室检验——F9——临床药学——F9——DNA序列测定——打印化验单——注明所检测的药物2.收费：目前为自费项目，每个基因位点500元3.报告时间：2-3个工作日标本要求：2~3ml静脉血，紫管真空抽血管（EDTA抗凝），无需空腹，随时抽取，及时送检抽取后轻摇抽血管，使血液与抗凝剂充分混合无需离心送检时间：周一至周五，北楼B座403基因实验室报