第十九章抗菌药物的合理应用

第十九章抗菌药物的合理应用德国科学家埃利希（PaulEhrich）在上世纪初首次提出了“化学治疗”的概念：“我们必须学会用魔弹消灭细菌，这种疗法应该是体内消毒的一种形式。”100多年来，人们一直在致力于应用化学药物进行“体内消毒”的研究。时至今日，化学治疗确实可以有效控制各类感染性疾病，但也带来了了更多的不良反应，而且，随着抗菌药物的广泛使用，病原体不断地被诱导产生针对药物的“抗药性”，这使我们治疗用药的选择余地越来越小，对感染的治疗变得更为困难。卫生部2005年出台的《抗菌药物临床应用指导原则》就是针对目前抗菌药物使用过多过滥，以及不正确使用导致药物不良反应增多、细菌耐药性严重和医疗费用增加、医疗资源浪费现状的规范。合理应用抗菌药物的目的就是在明确指征下选择适宜的抗菌药物，适当的剂量和疗程，提高疗效，避免或减少本不应该发生或原本可以避免的不良反应，延缓耐药现象发生，减轻患者经济负担。合理用药涉及的问题很多，包括如何根据微生物对抗菌药物的敏感性、抗菌药物的药效学和药动学特点等来决定治疗药物的种类、剂量、疗程、给药途径等问题；不良反应防治问题；延缓耐药菌株产生、避免二重感染问题；特殊情况（肝肾功能减退、老幼、妊娠、免疫缺陷、难治性感染等）下抗菌药物的应用问题；抗菌药物的联合用药和预防用药问题；如何减少卫生资源浪费等问题。学习目标学习目的指导临床合理应用抗菌药物。知识要求掌握抗菌药物的应用原则；不良反应及防治；熟悉合理应用抗菌药物的目的；联合用药和预防用药的意义及注意事项；体内过程特点和给药方法与合理应用抗菌药物的关系；了解理想抗菌药物的评价标准；细菌耐药性的发生、发展和预防；TDM的意义及应用。能力要求学会全面、辨证地评价抗菌药物；能够正确地开展抗菌药物用药指导。此外，抗菌药物应该具备广谱、杀菌、方便，安全、长效、高效、穿透性强、不易产生耐药和配伍性好等特点。改善药物的抗菌谱，使之拓宽或选择性更高，抗菌作用更强；改善药物的药动学特性以利于临床应用；改善药物的药效学特点，降低副作用或毒性，减少或延缓病原体出现抗药性等始终是新型抗菌药物的研究和发展方向。一、抗菌药物体内过程的特点不同抗菌药物或不同的患者口服抗菌药物后吸收情况很不一致，例如氯霉素、阿莫西林、克林霉素、利福平、多西环素、磺胺药、异烟肼等的生物利用度可达90％以上。而氨基苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B等生物利用度仅为0.5％～3％。天然四环素类因易与钙、镁、铝、铋、铁等金属离子螯合而影响其吸收，生物利用度一般在70％以下，其活性也可为碱性物质所抑制，故不宜与抗酸药合用。口服和肌注抗菌药的血药峰浓度一般于1～4h内即可到达，静脉给药后即刻到达，重症患者宜采用静脉途径给药。抗菌药进入血液后不同程度地与血浆蛋白呈可逆性结合，并与游离药物保持动态平衡。结合的药物无活性，也不易透过各种屏障。药物吸收后迅速分布至各组织，胸、腹腔、关节腔和各种体液中浓度一般为血药浓度的50％～100％。红霉素、喹诺酮类等应用后有一定量进入前列腺组织，林可霉素类、磷霉素在骨组织中有较高的浓度。分泌至胆汁中的药物以四环素类、大环内酯类、林可霉素类、利福平等浓度较高。除氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼、甲硝唑等外，抗菌药物透过正常血脑屏障进入脑脊液中的量极少，但脑膜有炎症时，部分第三代头孢菌素、氟喹诺酮类、知识链接1．杀菌剂和抑菌剂的相对性“杀菌”和“抑菌”是相对的，对极敏感细菌，应用较大量抑菌剂，则血清和组织中的药物浓度也足以杀菌；而低浓度的杀菌剂对较不敏感的细菌也只能起抑制作用。2．多重耐药性（MDR）指病原体同时对多种抗微生物药物发生的耐药性。3．交叉耐药性是指病原体间的耐药性互相传递，使得多种病原体同时对某种抗菌药或某种病原体对某类药物敏感性降低。交叉耐药性多见于结构相似的抗菌药物之间，如目前大肠埃希菌对喹诺酮类的交叉耐药率巳超过60%。乙胺丁醇、氨苄西林、青霉素G等在脑脊液中可达有效浓度。痰及支气管分泌液中的药物浓度大多低于同时期血药浓度，以红霉素、氯霉素、氟喹诺酮类、利福平、甲氧苄啶等的浓度较高。大多数抗菌药的主要排泄途径是肾脏，受到肾脏浓缩作用的影响，肾小管液药物浓度往往数倍于血浆浓度，肾脏毒性的风险也随之加大。二、细菌耐药现象及预防耐药性是指细菌对药物的不敏感现象。分为固有耐药和获得性耐药两类，固有耐药主要是基因的天然遗传，由细菌染色体决定，具有稳定的遗传性，可代代相传，故有绝对耐药之说。如肠道革兰阴杆性菌对天然青霉素耐药，链球菌对庆大霉素耐药等。细菌在抗菌药选择压力的作用下获得对抗菌药的抵抗能力则称为获得性耐药。（一）耐药性的发生与发展细菌耐药性已成为感染性疾病治疗的严重问题，是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。滥用抗菌药物通过治疗选择机制加速微生物耐药基因的形成，耐药基因通过结合、转导和转化等传播方式，使得耐药的微生物越来越多，耐药的速度越来越快，耐药的程度越来越重，甚至出现多重耐药现象。耐药造成的后果越来越棘手，耐药造成的负担越来越不堪承受。例如青霉素自从1943年问世到1976年分离出第一株耐药菌株，经历了30多年；1971年美国批准用于治疗淋病的壮观霉素到了1985年即发现耐药菌株，经历时间15年；现在有的只要几年时间就产生耐药，美国在2000年4月刚批准问市的“超级抗菌药”利奈唑胺（Linezolid），在同年的5月~12月巳有5例耐药报告！总的来说，在人类和细菌近一个世纪的竞争中，抗菌药仅保持了微弱的领先地位。越来越多的证据表明，目前细菌产生耐药速度已超过了新药开发的速度！一般新的抗菌药物从研发到上市的时间周期平均在10年左右，而发现对此耐药的细菌仅需2年左右时间。部分悲观的学者甚至认为，二十一世纪人类将重新回到没有抗微生物药物的时代，大量的传染性疾病将重新危害人类的生命。实例分析抗菌药滥用之祸在不合理使用抗菌药的情况下，任何一种耐药菌都有可能发展成为超级耐药菌。据央（二）耐药性的预防对策近期的药物流行病学调查结果显示：我国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一。住院患者的抗菌药物应用率为79％，新生儿病房抗生素使用率甚至达100%。远高于30％的世界平均水平。另外，全球性抗微生物药物的大量应用和滥用（包括农牧、养殖业等非医疗方面的广泛使用），也对微生物形成了极大的“抗菌压力”，促使耐药菌株不断地增加和耐药基因蔓延速度的加快。最令人焦急的是MDR的上升，使患者无法得到有效的治疗，增加患者交叉感染和死亡的危险性。同时抗感染的治疗成本急剧增加，对耐药菌治疗所需的费用约为敏感菌的100倍。通过有效控制抗菌药物滥用，降低“抗菌压力”，已成为延缓细菌耐药的主要策略之一。这也是为什么因国家、地区、时间的不同，微生物耐药率有显著差异的根本原因。控制抗菌药物滥用是当前最紧迫的问题，有效对策包括以下十方面：1．制定抗微生物药物应用指南，并强制实施；2．明确各级医疗诊所、医院处方范围，明确各级医师处方权限；3．尽可能根据药敏试验选药，根据药效学/药动学特征制订方案；4．原则上尽量选用窄谱抗菌药，一般疗程7~10d，如3d无效应更换药品；5．联合用药应有明确指征，一般以2~3种为宜，最好不同时使用抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗原虫药和抗结核药；6．严格控制预防使用和在农、林、牧、副、渔以及饲料的使用；视2006年4月10日《每周质量报告》报道，北京一家知名医院曾经救治过一位年轻的患者，医生竭尽全力为这位患者试用了多种类型的抗生素，都遏制不了病情的发展，即便药效最强的万古霉素，对这个患者也没有效果，患者最终死亡了。对尸体的检查结果出人意料！发现他的体内存在着大量的耐药菌的感染，而且目前使用的这些抗生素对这些耐药菌是无效的！死者体内的那种致人死亡的耐药菌又是何方神圣呢？原来，这种能耐多种抗生素的多重耐药肠球菌竟然是死者自己买抗生素在自己体内“培养”的：死者生前每天在单位食堂吃饭，他特别顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面。所以，他每次吃完饭以后都要吃两粒抗生素。天天吃，日积月累，最后就出了问题。一年以后的一天，他突然发烧、咳嗽、咳痰，然后就不治而亡了。7．采取限用策略：如轮作制，即将某些抗菌药停用一段时期后再用，以恢复细菌对药物的敏感性，国家可以制定规划，医院也可分期分批实施；8．加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况，及时反馈临床；9．实施以教育为基础的抗微物药物管理计划，包括及时提供信息与建议；10．坚决制止在经济利益驱动下滥用。知识拓展耐药性产生的机制1．酶介导的耐药性β-内酰胺类-、氨基糖苷类、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等抗生素都已发现可被细菌产生的酶所灭活。如β-内酰胺酶、氨基糖苷灭活酶、乙酰转移酶、酯酶Ⅰ、酯酶Ⅱ、核苷酸转移酶等。而且，不同种类的细菌也可以产生具有同样效应的酶。例如，不论需氧菌或厌氧菌，革兰阳性菌还是阴性菌，在接触β-内酰胺类抗生素后，都能产生β－内酰胺酶，此酶能不同程度地水解灭活β-内酰胺类抗生素而产生耐药性。2．靶位蛋白的改变而产生耐药性细菌可以通过降低靶位蛋白与抗菌药物的亲和力，使药物不能与其有效结合；或增加靶位蛋白的数量，甚至还可以产生假靶位蛋白来消耗抗菌药物。例如β－内酰胺类抗生素与敏感菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，影响细胞壁合成，进而溶菌。但细菌在与抗菌药物的长期斗争中，迫于抗菌药物强大的筛选压力，使PBPs数量改变，与抗菌药物之间的亲和力减弱，表现出程度不等的耐药性。3．外膜屏障及外泵机制所产生的耐药性细菌外膜中的孔蛋白（Porin）是水的通道，亲水的抗菌药物也借此通道进入菌体发挥抗菌作用。在抗菌药物的选择压力下，细菌孔蛋白表达水平的降低或缺失以及加快药物泵出速度等改变均可使这类抗菌药物难以进入，从而导致细菌产生耐药。就某个细菌而言，以上三方面的耐药机制可能单独或同时存在，同一耐药机制也因细菌产酶量、品种类别的差异导致耐药程度的不同。例如，大肠埃希菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制除产生β-内酰胺酶外，还有PBPs的改变、外膜蛋白通透性降低、抗药性质粒在细菌间扩散传播速度等因素的参与。值得注意的是耐药性的形成与用药剂量大小、时间长短并非绝对相关。如铜绿假单胞菌对头孢吡肟和美罗培南迄今很少耐药；呋喃妥因己用50多年，其敏感株仍未发现明显耐药。一般认为，一种药物在临床应用两年内就发生耐药者，继续使用耐药性可继续存在或进一步发展；若两年内未发生耐药者，即使长期使用也不易发生严重耐药现象。三、抗菌药物的不良反应及防治应用抗菌药物可以使很多感染性疾病的死亡率大幅降低，但同时也带来不良反应，严重者可致残或致死。在实际应用抗菌药物时，人们往往只注重其治疗作用，对不良反应注意不够，这也是造成治疗的失败的重要原因之一。（一）抗菌药物常见不良反应1．神经系统毒性氨基糖苷类损害第八对脑神经，表现为听力障碍，还可致神经肌肉阻滞，引起心肌抑制、血压下降和呼吸抑制，偶可致周围神经炎。氟喹诺酮类可影响中枢神经系统，表现为颅内压增高、头痛、头晕、疲倦、昏厥、失眠、耳鸣、感觉变化或嗜睡甚则幻觉、抑郁或癫痫发作等。大环内酯类、磺胺类、多肽类、多烯类抗真菌药、氯霉素偶尔也出现此类不良反应。2．造血系统毒性磺胺类和氯霉素能抑制骨髓，引起白细胞减少症，发生再生障碍性贫血和血小板减少症。氨基糖苷类如庆大霉素、卡那霉素偶见贫血、血小板和白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多。四环素类可使血浆凝血酶原活性减低，导致溶血性贫血。3．肝肾毒性氨基糖苷类、多肽类及多烯类主要损伤肾小管，轻者尿异常改变，重者氮质血症、肾功能不同程度损害，甚者肾功能衰竭。磺胺类、四环素类、大环内酯类可引起黄疸、转氨酶升高，甚至肝功能减退、肝变性坏死。4．胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹胀痛、食欲减退等。大环内酯类中以红霉素最重，有报道红霉素偶尔可致肠梗阻、急性弥漫性肠出血；四环素类和利福平偶可致胃溃疡；氟喹诺酮类也可引起该类反应。5．过敏反应一般分为过敏性休克、血清病型反应、药物热、皮疹、血管神经性水肿和变态反应性心肌损害等。最常见药物有磺胺类和β-内酰胺类，其次还有氨基糖苷类、喹诺酮类等。6．二重感