第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药

1第21章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。研究方法：电压钳、膜片钳技术。第一节离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。（二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。R型：存在神经细胞。2（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。有二种途径：①ryanoding受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）3作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑，K+外流↑。（1）使细胞膜更负（超级化），致电压依赖性钙通道开放不易开放。（2）对抗递质、激素引起的去极化。（3）促进Na+—Ca++交换，排除Ca++，胞内Ca++↓。产生舒张血管，降血压，对缺血心脏产生保护作用。第三节钙通道阻滞药又称钙拮抗药，选择性阻滞钙通道，阻滞外钙内流降低胞浆内Ca++浓度，产生重要心血管作用。钙离子的生理意义心脏：心脏：窦房结、房室结起搏；工作肌的兴奋收缩，需Ca++。血管：动、静脉的收缩。平滑肌：胃肠、支气管、泌尿道、子宫收缩。血小板：激活、集聚。神经细胞：释放递质。肥大细胞：脱颗粒，释放组胺。肌肉收缩、血液凝固、腺体分泌等。一、钙通道阻滞药分类1987年WHO根据对钙通道的选择性分类（一）选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。2.二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平3.尔硫卓类：地尔硫卓（选择作用于L型通道）（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道4．二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。5．普尼拉明类：普尼拉明46．其他类：哌克西林按应用时间分为：一代：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平生物利用度低，t1/24h,属短效。二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等t1/2较长，1次/d，选择性作用于血管。三代：氨氯地平、普尼地平等生物利用度高（60%），t1/2长，高度选择性作用于血管。二、钙通道阻滞药的药理作用与应用【药理作用】1.对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力↓，维拉帕米地尔硫卓硝本地平（在位心脏↑）（2）负性频率、负性传导作用：阻滞Ca++内流，窦房结和房室结（0、4相）自律性↓;传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。维拉帕米地尔硫卓硝本地平（疗效差）。2.舒张平滑肌作用（1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。①舒张动脉强，静脉弱。②舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）—改善心肌供血，治疗各型心绞痛。5③舒张外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等）④舒张脑血管—治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪）（2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差3．抗动脉粥样硬化(1)Ca++内流↓减轻钙超载所致动脉壁损伤(2)抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管顺应性↑。(3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4)增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇4.对红细胞、血小板作用二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统（1）红细胞：Ca++↑,膜脆性↑,易破坏而溶血（2）血小板：Ca++↑,激活血小板集聚钙通道阻滞药阻滞外Ca++内流，胞浆Ca++↓，稳定细胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT诱发血小板集聚5.对肾功能的影响舒张血管降低血压同时，肾血流量↑,尚有排钠利尿作用。6三种钙拮抗药对心血管作用的比较硝本地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力-------冠脉流量+++++++扩外周血管+++++心率0，++--心收缩力0，+0，-0，-房室结传导0--房室结ERP0--【临床应用】1．高血压：各期高血压，常用硝本地平，其他药也有效。2．心绞痛（1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数↓硝酸甘油用量↓运动耐量↑，改善心电图。（2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）+β阻断药。（3）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。3.心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓，不用硝本地平（心率↑）。室上性心动过速—疗效好房颤、房扑—有效（少数转窦性心律）4．脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病。5．其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等。7【不良反应】（1）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平维拉帕米地尔硫卓（2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。（3）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰—禁用维拉帕米、地尔硫卓。硝本地平禁用低血压。四、常用药物硝本地平1.扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。不稳定型—和用β阻断药。2.抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。3.抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心血管疾病。维拉帕米、地尔硫卓1.抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导治疗—室上性心律失常。2.舒张冠脉—治疗各型心绞痛。舒张外周血管—治疗高血压。氨氯地平:属第二代而二氢吡啶类特点（1）口服吸收好，长效（t1/236h，1次/d），降压波动小。（2）明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧↓逆转心肌肥厚等。应用：高血压、各型心绞痛、慢性心衰。尼莫地平扩脑血管强：降压不明显时即扩脑血管，（强效）还保护脑细胞，8治疗脑血管功能障碍。时间安排：2学时重点内容：1钙离子的生理意义,钙通道的类型,维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平、尼莫地平的药理作用，应用及主要不良反应。2钾通道开放药的药理作用和临床应用。3钠通道开放药的药理作用和临床应用。难点内容：钠、钾、钙及氯离子通道的生理作用。作业思考题：⑴钙离子的生理意义,钙通道的类型,钙通道阻滞药的药理作用，应用及主要不良反应。⑵钾通道开放药的药理作用和临床应用。