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第十一章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建非甾体抗炎药，阿司匹林等弱阿片样镇痛药+非甾体抗炎药，可待因+阿司匹林强阿片样镇痛药+辅助药物，吗啡概论癌症三阶梯止痛疗法疼痛持续或增强疼痛持续或增强疼痛发生疼痛消失Step1Step2Step3PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建与非甾体抗炎药的主要区别概论作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂(opioidagents)。作用机理非甾体抗炎药与花生四烯酸的生物合成有关。镇痛药作用于阿片受体。•中枢副作用：麻醉、抑制呼吸中枢（麻醉性镇痛药）•耐受性、成瘾性（成瘾性镇痛药）•戒断症状，海洛因等（列入《麻醉药物管理条例》管理）镇痛药的主要缺点镇痛药的定义PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建Ø天然阿片生物碱类：吗啡、可待因；概论Ø体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物。Ø吗啡经结构简化发展的合成镇痛药：吗啡喃类：左啡诺、布托啡诺苯吗喃类：喷他佐辛、环佐辛哌啶类：哌替啶、阿法罗定、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼氨基酮类：美沙酮、左醋美沙朵环己烷衍生物：曲马多氨基四氢萘类：地佐辛Ø吗啡经结构修饰的半合成镇痛药和拮抗剂：海洛因、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、羟考酮、埃托啡、二氢埃托啡、丁丙诺啡；镇痛药的分类PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建•阿片受体：μ、κ、δ、N/OFQ•进一步细分为μ1、μ2；κ1、κ2、κ3；δ1、δ2•μ受体激动剂：镇痛活性最强，成瘾性高，副作用大•κ受体激动剂：成瘾性低，副作用小，开发新的非成瘾性镇痛药的研究方向•δ受体激动剂：脑啡肽类内源性配体结合部位，难以用于临床概论阿片受体PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建一、天然阿片生物碱类阿片（opium，鸦片）是罂粟科植物—罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱、三萜类和甾类等多种复杂成分。第一节吗啡及相关的阿片样激动剂PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建首次分离得到吗啡，后命名为Morphine（Morpheus，梦神）；l1923年Gulland和Robinson确定了吗啡的化学结构；l1952年Gates和Tschudi完成吗啡的化学全合成工作。l1968年确定吗啡的绝对构型。l1847年确定吗啡的分子式。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建文件使用pdfFactoryPro试用版本创建个手性中心：5R,6S,9R,13S,14RØ左旋体有效吗啡ONCH3OHHOHDABEC12345678910111213141516吗啡的分子结构PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建环：顺式，几乎垂直ØC环和E环：顺式，几乎垂直ØD环和C环：反式吗啡的立体结构质子化状态时的构象：三维的“T”形ØA、B、E垂直部分ØC、D水平部分ØC环半船式构象ØD环椅式构象NOH3CHHHOHOHABCDE5613149HPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吗啡的理化性质不稳定，易被氧化。在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。稳定性还与溶液的pH有关系，在酸性条件下较稳定（pH=4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，制备注射液及储存时应注意PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建(O)HClorH3PO4D吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建阿朴吗啡PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建炣亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。OOHHONCH3OOHHONCH3ONNaNO2HClPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吗啡的应用临床应用：μ受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。副作用：可引起呕吐、呼吸抑制、便秘等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。解救：使用过量可用纳洛酮解救。此类药物受国家《麻醉药品管理条例》管理!PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建磷酸可待因（CodeinePhosphate）Ø化学名称：（5α,6α）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物。Ø旋光：左旋性。Ø弱μ激动剂。临床上主要用于中枢性镇咳和中等疼痛的止痛，副作用较morphine小。OOHH3CONCH3H3PO41.5H2O..PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建脱甲基CYP2D6ONCH3HOOHH+N-脱甲基CYP450ONHH3COOHH+可待因N-脱甲基CYP450ONHHOOHH+C6-OH葡萄糖醛酸化（活性代谢物）C3-OH葡萄糖醛酸化/硫酸酯化主要代谢途径PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建二、吗啡的结构修饰1.羟基烃基化2.羟基酯化3.N-烃基化和14-羟基化4.7-烯-6-羟基和14-H改造5.6,14-亚乙基桥衍生物OOHHONHHHH3CC7814酚羟基醇羟基双键氢原子醚键叔氨基PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建′CH3H可待因HCH3异可待因C2H5H乙基吗啡Ø3位酚羟基烷基化镇痛作用减弱——可待因，1/10活性，镇咳Ø6位醇羟基烷基化镇痛作用增强——异可待因，惊厥，毒性强PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建炣位羟基同时酯化活性增强——海洛因，毒品！！！heroin亲脂性大，更易通过血脑屏障，比morphine更易成瘾。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建炣珍爱生命，远离毒品！Ø每年6月26日，“反麻醉品的滥用和非法贩运国际日”(即“国际禁毒日”)；Ø2008年6月1日，《中华人民共和国禁毒法》实施。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建倍Øμ受体上拮抗吗啡的全部生理作用Øκ受体上有激动活性产生镇痛作用，几乎无成瘾性阿片样激动／拮抗剂氮原子上有3～5个碳原子的取代基(烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等)取代，成为κ受体选择性激动剂的结构特征。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建对所有阿片受体均起拮抗作用,用于morphine中毒时的解救。首过效应明显，以非肠道给药。可口服给药，作用强于naloxone，维持时间较长。ONHOOH纳洛酮HCH2CHCH2OPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建～10倍镇痛作用为morphine的10倍，但副作用增大镇痛作用均弱于morphineONCH3HOHOONCH3HOOHOHH氢吗啡酮羟吗啡酮ONCH3H3COHOH氢可酮ONCH3H3COOHOH羟可酮PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建纳布啡(nalbuphine)阿片样激动／拮抗剂Ø对μ受体的拮抗活性约为纳洛酮的1／4；Ø对κ受体产生激动作用，镇痛作用与morphine相当；Ø临床用于中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉，滥用潜力小。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建炣亚乙基桥衍生物ONCH3HO埃托啡OCH3ONCH3H3CO蒂巴因OCH3HOCH3CH2CH2CH3ONCH3HO二氢埃托啡OCH3HOCH3CH2CH2CH3高效μ受体激动剂，镇痛作用为morphine的2000～10000倍，但有呼吸抑制和很强的麻醉副作用。镇痛作用强于埃托啡，1991年作为非麻醉药品在我国上市。后发现耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力大。1992年按麻醉药品管理。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建(CH3)3CH2ONCH3HO二氢埃托啡OCH3HOCH3CH2CH2CH3Øμ阿片受体部分激动剂，κ受体部分激动剂，δ受体拮抗剂。Ø副作用小，对未曾服用过阿片样镇痛药的患者，单独给药，未见耐受性和成瘾性。Ø亲脂性强，易于透过血脑屏障，镇痛作用强于morphine20~50倍。Ø能有效阻断高剂量的heroin的作用，已被用于heroin等的戒毒。Ø临床用于中度至重度疼痛止痛。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吗啡喃类（Morphinans）NCH3HNCH3HHON-甲基吗啡喃左啡诺zμ受体拮抗剂，拮抗活性约为纳洛酮的1／6zκ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的5倍ò