[药理学]抗心律失常药

第二十二章抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs药理教研室学习目标掌握①心律失常发生的机制②抗心律失常药物作用机制③常见类型心律失常的选药熟悉常见抗心律失常药的分类及代表药物•心律失常(arrhythmia)：是一种由于心动频率和节律的异常，使心脏泵血功能受损而导致的严重心脏病•窦性心律(频率：60~100次/分)规则(每2个心动周期间隔时间均等)【概述】PQRSPPPPPT心律失常分类缓慢型：窦性心动过缓、房室传导阻滞快速型：房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、心室颤动等治疗措施1.物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装器械如起搏器）、手术、介入治疗(如射频消融）等2.药物治疗一、心肌细胞膜电位静息电位（RP）极化：膜内较膜外负90mv(心室肌、蒲氏纤维)动作电位（AP）先除极后复极0相（快速除极）—Na+内流1相（快速复极初期）—K+短暂外流2相（缓慢复极）—Ca2+、Na+（少量）内流，K+外流3相（快速复极末期）—K+外流4相（静息期）非自律细胞—静息电位自律细胞—4相坡度（斜率）最大舒张期电位（MDP）第一节正常心肌电生理心肌动作电位及离子转运动作电位时程（actionpotentialduration,APD）：0～3相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间4相：Na+-K+ATPase4相0相：大量Na+内流0+302相：IkK+外流，Ca++、Na+内流3相：Ik大量K+外流mv-901相：ItoK+短暂外流-70APD自律细胞的自律性自律细胞4相不稳定→自动缓慢去极化非自律细胞自律细胞SA/AV结(二)快反应和慢反应电活动快反应细胞:心房肌、心室肌、浦氏f特点：1.膜电位大(-80—-95mv)2.除极速度快,传导速度快,振幅大3.除极主要由Na+↓所致4.整个APD中有多种电流参与慢反应细胞：窦房结、房室结、心肌缺血的细胞特点：1.膜电位小(-50—-70mv)2.除极速度慢,传导速度慢,振幅小3.除极主要由Ca2+↓所致4.静息膜电位不稳定,易除极,自律性↑快反应细胞慢反应细胞心房肌、心室肌、蒲氏纤维窦房结、房室结、病变心肌膜电位大（-80~-95mV）小（-50~-70mV）0相快Na+内流为主慢Ca++内流去极快去极慢传导快(0.4~4.0m/s)慢(0.02~0.05m/s)4相Na+内流Ca++内流K+外流K+外流（三）药物、静息膜电位对动作电位的影响静息膜电位↓→钠通道开放↓→复活时间↑钠通道阻滞药→0相除极↓→传导↓、兴奋性↓→APD、ERP↑（四）有效不应期（effectiverefractoryperiod,ERP）指从除极开始到对刺激产生扩布性动作电位的时间意义：1.反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间2.其时间长短一般与APD的长度变化相应，但程度有所不同3.ERP/APD↑→心肌不反应的时间↑→不易引起快速心律失常二、心律失常发生机制1.折返：指一次冲动下传后，又可顺着另一环行通路折回并再次兴奋原已兴奋过的心肌1.折返正常心肌单向传导阻滞折返形成产生折返的条件：①解剖或生理学环形通路；②单向传导阻滞或相邻细胞ERP不均一；③回路传导的时间足够长，折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外；2.自律性升高:⑴自律细胞①加快4相除极速率→自律性↑②最大舒张电位↓→自律性↑③阈电位下移→自律性↑④病理⑵非自律细胞3.后除极：•特点：频率快、振幅小、振荡波动、膜电位不稳定→易引起触发活动→心律失常•早后除极：发生在2-3相,APD过度延长时易发生•迟后除极：发生在4相，Ca2+超载引起Na+短暂内流mVt(s)23早后除极(earlyafterdepolarization,EAD)与触发活动诱发因素：•APD过长•c外低钾mVt(s)44迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD)触发活动原因：胞内Ca2+Na+短暂内流诱发因素：•强心苷中毒•心肌缺血•细胞外高钙早后除极和迟后除极后去极发生时间机制处理早后去极4相之前APD长APD缩短迟后去极4相Ca2+内流→抑Ca2+、Na+短暂内流Na+内流4.基因缺陷：染色体三个突变基因→心肌复极↓→Q-T间期延长综合征5.离子靶点假说：INa、ICa、IKr通道的功能或表达异常时，可引起各种心律失常INa抑制过强---出现传导阻滞，造成折返激动IKs通道基因突变---Q-T间期延长综合征L型钙电流---APD缩短，产生房性及某些快速型心律失常一、抗心律失常药的基本作用机制（一）治疗心律失常的机制1.阻滞钠通道2.拮抗心脏的交感效应3.调节钾通道，适度延长有效不应期4.阻滞钙通道第二节抗心律失常药的基本作用机制和分类（二）药物的基本作用机制1.降低自律性：①4相除极斜率↓②上移阈电位③最大舒张电位↑④延长APD—延长心动周期，从而减慢自动起搏22-83相K+外流4相Na+或Ca2+内流2.减少后除极①缩短APD药物→减少早后除极②钠、钙通道阻滞药→减少滞后除极3.消除折返①改变传导性：增加反应性→加快传导→取消单向阻滞降低反应性→减慢传导→使单向阻滞变为双向阻滞②延长ERP：•绝对延长：ERP↑/APD↑•相对延长：ERP↓/APD↓•使邻近细胞ERP趋向均一化正常冲动传导单向阻滞浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成1CAB2单向阻滞和折返CAB2121单向传导阻滞21单向阻滞的消除单向阻滞为双向阻滞21单向传导阻滞的对策邻近细胞ERP长短不一引起折返1CAB1CAB单次折返→1次早搏；多次折返→心动过速1212二、抗心律失常药的分类根据vaughanwilliams分类法(一)Ⅰ类钠通道阻滞药：Ⅰa类：适度阻钠，减慢传导，延长复极（ERP)奎尼丁Ⅰb类：轻度阻钠，传导减慢或不变，降低自律性利多卡因Ⅰc类：重度阻钠，明显减慢传导，复极影响小普罗帕酮（二）Ⅱ类β-肾上腺素受体拮抗药普萘洛尔（三）Ⅲ类延长动作电位时程药胺碘酮（四）Ⅳ类钙通道阻滞药维拉帕米第四节常用抗心律失常药一、Ⅰ类钠通道阻滞药（一）Ⅰa类奎尼丁（quinidine）本品为金鸡纳树皮的生物碱，是奎宁的右旋体适度阻断钠内流，轻度抑制钾外流【体内过程】1.PO吸收迅速而完全，F为70%-80%2.血浆蛋白结合率较高约80%，心肌药物浓度为血浓度的10-20倍3.肝脏代谢，肾脏排泄，t1/2约5-7h一、直接作用2.减慢传导抑制快钠通道—Na+内流↓—AP振幅↓—0相去极V↓—传导↓—单向阻滞变为双向阻滞—消除折返3.延长ERP抑3相K+外流：↑APD；抑Na+内流：↑ERP↑ERP↑APD→消除折返4.减弱心肌收缩力：↓Ca2+内流治疗量:抑4相Na+、Ca+内流,↓自律性对正常窦房结：自律性影响不明显窦房结功能不全时：明显抑制自律性1.降低自律性【药理作用】奎尼丁二、抗胆碱作用心房肌ERP↑：利于治疗房颤房扑房室传导↑室率↑：先用强心苷对抗三、抗受体作用：血管扩张，血压下降→反射性交感（+）奎尼丁奎尼丁对心肌动作电位、心电图及ERP/APD比值的影响01234200-20-40-60-80-100A动作电位时相QSTB相应的心电图RERPCERP/APD比值APD降低膜反应性延长ERP、APD延长Q-T间期QRS波加宽：给药前：给药后奎尼丁对心肌动作电位、心电图及ERP/APD比值的影响01234200-20-40-60-80-100A动作电位时相QSTB相应的心电图RERPCERP/APD比值APD降低膜反应性延长ERP、APD延长Q-T间期QRS波加宽：给药前：给药后【临床应用】广谱抗心律失常药：少用1.房颤、房扑2.阵发性室上性、室性心动过速3.频发性室上性、室性早搏奎尼丁【不良反应】发生率1/3，安全范围窄1.胃肠道反应：（早期）恶心、呕吐、腹泻等2.心血管反应（1）低血压：阻断受体（2）心律失常：房室及室内传导阻滞治疗浓度：心室内传导减慢，QRS波延长50%，为中毒，应减量高浓度：房室及室内传导阻滞；室性心动过速：因传导阻滞诱发浦氏纤维自律性↑所致奎尼丁奎尼丁晕厥或猝死（偶见）：引起严重心动过速型心律失常→晕厥、惊厥乃至死亡。由于室内弥漫性传导阻滞→众多异位节律点发放冲动所致处理：人工呼吸，胸外心脏挤压、电击除颤、异丙肾上腺素、乳酸钠奎尼丁奎尼丁3.栓塞：窦性复律，收缩力↑心房附壁栓子脱落4.金鸡纳反应：胃肠、CNS反应（耳鸣、听力↓，视力模糊、晕厥等）5.其他：药热，血小板↓，易引起地高辛中毒奎尼丁【注意事项】1.与苯巴比妥、苯妥英钠合用－疗效↓2.与奎尼丁与其他血管舒张药合用→BP↓↓↓3.与地高辛合用：↓地高辛的肾清除率4.与双香豆素、华法林合用→出血5.用奎尼丁治疗房颤、房扑前应先用强心苷6.禁用于房室传导阻滞、强心苷中毒、病窦综合症和过敏病人慎用于心衰及低血压奎尼丁普鲁卡因胺,procainamide特点：1.作用似奎尼丁但较弱2.无奎尼丁的抗α、M作用3.房扑、房颤:疗效不如奎尼丁;对室性心动过速:疗效优于奎尼丁4.不良反应较奎尼丁少而轻普鲁卡因胺(二)Ib类利多卡因（lidocaine）轻度抑制钠内流：降低0相上升最大速率，减慢传导速度，抑制4相钠内流，降低自律性促钾外流：缩短复极过程，缩短APD利多卡因【体内过程】1.首关消除明显，F低2.血浆蛋白结合率为70%，体内分布广3.肝脏代谢，t1/2为2h【药理作用】1.抗心律失常作用①降低自律性(+)K+外流—MDP↑—远离阈电位—自律性↓(-)4相除极斜率--自律性↓心室肌阈电位↑②相对延长不应期---取消折返促进3相K+外流→APD↓↓2相少量Na+内流→平台期缩短→ERP↓抑制Na+内流促进K+外流ERP↓APD↓，比值增大利多卡因利多卡因对心肌动作电位、心电图及ERP/APD比值的影响01234200-20-40-60-80-100A动作电位时相QSTB相应的心电图Q-T↓RERPCERP/APD比值APD：给药前：给药后③改变病区传导(1)治疗浓度正常传导无影响(2)缺血部位，抑制0相Na+内流，减慢传导，消除折返(3)血K+降低→K+外流↑→MDP↑→0相除极速度和幅度↑→传导↑→消除折返2.局麻作用利多卡因利多卡因【临床应用】各种室性心律失常：室早、室性心动过速、室颤为首选（心梗诱发）【不良反应】1.中枢神经系统：眼震颤中毒早期信号2.心血管系统：心率↓、传导阻滞、BP↓3.禁用于严重室内及房室传导阻滞者苯妥英,phenytoin特点：1.作用似利多卡因2.能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的心律失常3.强心苷中毒引起的室性心律失常首选4.可用于治疗各种室性心律失常美西律用于心肌梗死后急性室性心律失常有效（三）Ⅰc类普罗帕酮（propafenone）特点：1.抗心律失常作用：↓自律性；↓传导；↑APD、ERP2.局麻作用3.具有弱的β-R阻断作用4.阻滞钙通道5.适用于室上性、室性心律失常6.不良反应为消化道、心血管系统7.不宜与其他抗心律失常药合用轻度负性肌力二、Ⅱ类β-肾上腺素受体拮抗药普萘洛尔（propranolol）【药理作用】1.自律性↓窦房结、心房和蒲肯野纤维（-）交感神经、β兴奋→4相自动除极速率↓2.传导↓高浓度时Na+内流↓→0相Na+内流↓→0相除极化速度↓→传导速度↓3.房室结ERP明显↑【临床应用】1.室上性心律失常：房颤、房扑、尤其对与交感神经兴奋有关的窦性心动过速治疗效果良好2.室性心律失常：对由运动、甲亢、情绪激动、嗜铬细胞瘤诱发的室性心律失常效果较好3.心梗患者可降低其死亡率【不良反应】1.可引起窦性心动过缓、传导阻滞、哮喘、心衰、低血压等2.突然停药可产生反跳三、Ⅲ类药延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone）【体内过程】1.口服、静注给药均可2.广泛分布于全身各组织器官3.肝脏代谢，t1/2长达数周【药理作用】广谱，慢效，长效抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+通道；阻断、β受体1.（-）钠、钙通道