中医学原理的神经内分泌免疫学阐释

中医学原理的神经内分泌免疫学阐释心血管科赵益业一、中医学的形成古代自然哲学、天人合德、整体观、文化思维、政治伦理、阴阳、五行、精、气、神、•重道轻器、重神轻形、司外揣内、援物比类、黑箱、藏居于内，形见于外，故曰藏象。•脏腑理论、四诊技艺化、病因、情志、疾病、病机、辨证论治、中药、方剂、针灸、反推、经验二、证的现代研究•1、五脏（证）•肾虚证、肾气虚证、肾阳虚证、肾阴虚证、脾虚证、脾气虚证、脾阳虚证、脾阴虚证、心气虚证、心阴虚证、肺气虚证、肝气虚证、肝郁证、肝阳上亢证、肝火上炎证、肝风内动证。•中医学的肾是对下丘脑—垂体—靶腺之神经、内分泌、免疫、生化代谢等多系统多层次的概括，肾虚是以神经内分泌紊乱为主的机体内环境综合调控机能的障碍。参与调控的因素有：大脑皮层、下丘脑、垂体、植物神经、内分泌、免疫、生化酶和微量元素等等。•补肾方药可调节内分泌，调节中枢神经系统，增强免疫功能，促进核酸、蛋白质等物质代谢，具有强壮作用，消除自由基、降低过氧化脂质，补充微量元素，延长寿命，从多方面发挥抗衰老作用。•脾的本质包括了现代医学消化吸收、水盐代谢、能量转化、血液、神经、内分泌、免疫及运动等多系统功能在内，是以消化系统及相关联系为主的综合性概括。••肝的生理功能和病理变化涉及人体多个系统，并以神经内分泌、免疫、消化和心血管等系统的疾病多见。肝郁证情感精神异常，NE、E、5-HT和多巴胺等中枢神经递质、肾上腺组织结构、免疫系统多项指标多发生改变。•植物神经紊乱，交感神经偏亢，以致引起消化、内分泌、代谢和水电解质平衡的紊乱，血流变学异常，血粘度增高，脂质过氧化增强，激素分泌反馈机制紊乱，免疫功能降低。•肺除了是一个呼吸器官，完成血液和大气之间的气体交换这一重要功能外，肺还有参与维持机体内环境稳定的非呼吸功能，经肺分泌和代谢的激素和生物活性物质有几十种。现代的肺功能概念应包括呼吸、代谢和防御三个方面。•心藏神，心是一身的主宰，似与高级神经活动有关，心脏、血管不仅是血液循环的器官，亦是人体内一个重要的内分泌器官，心脏和血管受全身神经、激素、细胞因子的支配和调节，•同时会产生和分泌多种激素和血管活性物质，如心钠素、血管紧张素、儿茶酚胺、前列腺素、内皮素等等，这些生物活性物质，既可作为循环激素，直接作用于心脏血管，影响局部或全身的血液循环，同时又通过血循运送到各系统、器官，发挥生物活性，对大脑活动、精神心理同样会有作用。•心主血脉与心主神明，显然中医是把循环系统与高级神经活动合起来都属于心，“心”概念具有歧义性，“心”的功能远不只是解剖学所指心脏的功能，而是与之有密切联系的系统功能的综合概念，包括推动血液循环的心脏功能，调节心血管活动的神经和体液因素，以及大脑高级神经系统等一系列功能活动。2、五脏证本质研究的困惑及问题•尽管五脏证本质研究取得了不少成果，但随着研究的广泛深入，某些指标的特异性逐渐被否定，许多观察指标随着观察者的不同而出现许多矛盾结果。其原因是：①只研究脏易忽视象，忽视了动态的象变研究，于是容易深入静态。现代医学过分强调病而未能将不同层次有机联系来研究。由于“象”具有一定的模糊性，使得五脏证具不确定性、不稳定性，五脏证的诊断标准种类繁多，难以统一，对病证结合研究带来了一定的难度。•②对于单一特异性指标的寻找，正在困扰着许多研究者，这是因为：其一，中医每一脏腑的生理功能常常包含着现代解剖生理学中的许多脏器，每一个脏腑证候必定还涉及到多脏器多系统的功能或病理改变。•某一证不会只有某一项指标的异常，某一指标不可能只反映某一证的特点，其特异性、专属性和排它性较差。其二，证本身是一个模糊的和不太确定的诊断，是一个综合的病理概念，无论哪个层次的证，都不可能是单一物质量变的结果，要在模糊中寻求精确，在不确定中寻求确定的指标，是与证本身的特点不相容的。③许多经过统计学处理和对照组比较有显著性差异的指标，缺乏必要的交叉验证，实际上存在较多的假阴性与假阳性个例，使这些指标失去了实用价值。（血流变、cGMP、cAMP、超氧化物歧化酶(SOD)、NO、NK细胞、细胞凋亡、基因、蛋白质、代谢组学）•从以上五脏的现代研究可看出，每一脏病证各证型均涉及多系统多指标的改变，每一脏的本质几乎均涉及神经内分泌、免疫、循环、血液、感觉等多系统多器官多指标的生理病理现象，多有交叉，缺乏特异性。•中医学是以五脏、脏腑为核心的，那么这多系统多层次的改变有无内在联系呢，五脏之间通过每一系统的改变又产生哪些相互作用，它们之间有哪些交叉和区别呢？借助现代整体医学的新模式——神经内分泌免疫网络理论，可有助于我们对中医学的原理作一些理解和阐释。神经-内分泌-免疫网络人体中存在着精神—神经—内分泌—靶器官轴，外界或机体的信息刺激被大脑感知，大脑皮层对信息进行分析、综合后，沿皮层——边缘系统——下丘脑——垂体——靶器官——内脏进行信息传递以发挥整体调控作用。•大脑皮层是最高级的整合中枢和主宰，对人体各部分的整体性调节和控制起着中枢指导作用。•脑内侧面的扣带回、海马结构、丘脑、下丘脑、垂体等结构组成了脑的边缘系统。边缘系统是情感反应的皮层下最高整合中枢，是情绪、行为以及动机有关的解剖结构。•下丘脑是情绪的躯体反应和内脏反应的整合部位，是神经内分泌和机体自主调节的中枢，是植物神经的皮层下最高整合中枢。自从1977年Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌-免疫网络的假说之后，机体调控机制研究的重大进展之一，就是明确了神经系统、内分泌系统和免疫系统彼此之间存在着双向传递机制，这种相互作用是通过神经、内分泌、免疫三大调节系统共有的化学信号分子（如神经递质／神经肽、激素、细胞因子等）和受体共同实现的。由此构成神经、内分泌、免疫调节网络。神经内分泌免疫网络视前区结节区视上区室旁核弓状核乳头体核视上核穹隆乳头丘脑束内侧前脑束乳头脚下丘脑的主要核团的位置下丘脑与垂体的联系视上核视旁核视旁垂体束漏斗核结节垂体束视上垂体束神经垂体垂体前叶主要是由下丘脑的神经元产生激素，沿轴突送至垂体后叶（神经垂体）或送至正中隆起，后者再通过其垂体门静脉hypophysialportalveins送至垂体前叶（腺垂体）。食气入胃，散精于肝，淫气于筋。食气入胃，浊气归心，淫精于脉；脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛；毛脉合精，行气于腑；腑精神明，留于四脏，气归于权衡；权衡以平，气口成寸，以决死生。饮入于胃，游溢精气，上输于脾；脾气散精，上归于肺；通调水道，下输膀胱；水精四布，五经并行，合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。内分泌腺激素内分泌组织垂体甲状腺甲状旁腺肾上腺胰岛松果体胸腺性腺内分泌系统组成垂体前叶：远侧部，结节部分泌：生长激素，促甲状腺激素促肾上腺皮质激素促性腺激素垂体后叶：中间部，神经部神经垂体（贮存和释放）：加压素（抗利尿素），催产素①生殖和性分化、青春发育、生精、排卵。②生长发育和限制。③维持内环境的稳定。④能量的生成、利用和贮存。调节机体的新陈代谢，包括对消化道及消化腺活动的调节。⑤应激。增强机体对有害刺激和环境条件急剧变化的抵抗和适应能力。内分泌激素的生理作用下丘脑作为神经系统的一个组成部分，下丘脑肽能神经细胞分泌下丘脑释放及抑制激素，又受中枢神经的各种神经递质及其靶激素反馈调节。广义上讲，所有的内分泌功能均受神经系统的直接或间接支配，故神经和内分泌系统可以神经内分泌表示。神经系统对内分泌系统的调节下丘脑促垂体因子：促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）黄体生成素释放因子（LHRF）催乳素释放因子（PRF）催乳素释放抑制因子（PIF）促甲状腺素释放因子（TRF）生长激素释放因子（GRF）促卵泡素释放因子（FRF）促黑素细胞激素释放抑制因子（MIF）促黑素细胞激素释放因子（MRF）生长激素释放抑制因子（GIF）下丘脑促甲状腺激素释放激素促性腺激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素垂体促甲状腺激素甲状腺甲状腺激素性腺促性腺激素性激素下丘脑是内分泌的枢纽，通过垂体来控制其他内分泌腺促肾上腺皮质激素肾上腺皮质肾上腺皮质激素下丘脑激素分泌的调控下丘脑垂体甲状腺寒冷促甲状腺激素释放激素（TRH）促甲状腺激素（TSH）甲状腺激素（+）（+）（－）反馈调节（－）（+）甲状腺激素分泌的分级调节刺激皮肤中的冷觉感受器传入神经促进细胞的新陈代谢，使细胞产生更多热量血糖降低血糖升高+分泌胰岛素胰岛B细胞++促进组织加速摄取、利用和储存葡萄糖；抑制肝糖元分解和非糖物质转化胰岛A细胞分泌胰高血糖素+促进糖原分解，促进非糖物质转化为葡萄糖下丘脑一区域下丘脑另一区域+肾上腺+分泌肾上腺素++—++++1、血糖平衡调节+饮水不足、失水过多或吃的食物过咸细胞外液渗透压升高渗透压感受器下丘脑大脑皮层渴觉中枢垂体产生渴觉主动饮水补充水分抗利尿激素肾小管、集合管重吸收水分尿量细胞外液渗透压下降细胞外液渗透压下降减少(-)(+)(+)(-)合成分泌释放3、水盐调节寒冷环境冷觉感受器下丘脑体温调节中枢皮肤血管收缩肾上腺素增加体温恒定炎热环境温觉感受器皮肤血管舒张汗液分泌增加神经－体液调节立毛肌收缩，骨骼肌战栗行为调节神经调节+传入神经+传出神经散热减少产热增加代谢加快，产热增加+传入神经+传出神经散热增加散热增加体温调节垂体甲状腺甲状腺激素大脑皮层冷觉热觉穿棉衣、棉鞋、戴手套、开暖气等喝冷饮、开电扇、空调内分泌对神经系统影响•激素→中枢神经系统→行为、欲望、情绪•“食、色，性也。”免疫系统（一）免疫系统ImmuneSystem到目前为止，发现各种免疫细胞上存在着三十多种激素、神经递质和神经肽的受体，激素、神经肽及神经递质等神经内分泌信息分子，可借经典内分泌、旁分泌和自分泌途径，与特异的受体相结合后，能影响或调节免疫应答，并能参与某些免疫病理过程。免疫系统的受体和调节神经系统可通过多种途径调节免疫反应，包括：1.改变下丘脑-垂体功能状态;2.通过植物神经系统对脾脏、肝脏、肠道淋巴结和淋巴样器官进行支配;3.神经末梢释放儿茶酚胺进入血循环中;4.感觉神经元分泌生长抑素和P物质等肽类;5.引起中枢性发热;6.以及通过调节进食和各种活动来改变免疫反应。7.另外，大脑可能分泌免疫调节因子直接进入到血液中发挥生理作用。五、神经系统对免疫系统的调控（一）中枢对免疫系统的作用Ader等，1975年发现：1.动物的免疫反应可形成条件反射。条件反射也可引起免疫增强的效应。（中枢作用于免疫的直接证据）2.人的个性、情绪变化可改变免疫系统对疾病易感性焦虑、恐惧、孤独不良心理刺激→免疫功能↓（高级中枢的调节作用）（郁郁寡欢）1.糖皮质激素（GC）神经内分泌激素对免疫功能的影响对免疫功能的影响极广泛。在内分泌系统所分泌的激素中，对免疫系统产生最重要影响的是肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素(皮质醇)。它对各种免疫反应有着广泛的抑制作用，包括：抑制淋巴细胞的增殖;抑制抗原-抗体反应后的免疫球蛋白、细胞因子和炎性介质的产生;抑制炎症时对细胞有毒性作用的白三烯的生成等等。2.性类固醇激素性类固醇激素对自身免疫病的发生和发展有重要的意义，两性之间的免疫反应存在着明显的性别差异：（1）由于性激素水平的不同，表现出两性之间许多免疫学参数存在明显差异：女性的免疫反应比男性更活跃，胸腺发育更成熟，免疫球蛋白水平更高，对初级和次级免疫反应都较男性强烈，且不易诱发免疫耐受以及对肿瘤和同种移植物的排斥反应也较男性更为激烈等等。（2）在所有的自身免疫病患者中，女性占绝大多数。免疫系统对神经内分泌系统的调控•免疫系统是在神经系统控制之下的重要的防御系统。•内外环境的各种变化所构成的刺激，由机体各部位感受器感受到，通过传入神经，将信息传到中枢，引起神经、内分泌功能变化，调节机体各系统、器官功能发生变化；•但是，神经系统对许多影响机体稳态的生物刺激却缺乏感知能力，如细菌、病毒、异体蛋白及自体变异细胞（肿瘤细胞）等，这些刺激是由免疫系统感知的。免疫细胞可以识别上述非已物质上所带的异己抗原，并被激活，进而对异己成分作出反应。一方面，引起免疫细胞活化，对这些有害刺激物质进行攻击和清除；另一方面通过释放多