神经、内分泌与免疫系统的关系

神经-内分泌-免疫调节网络基本要求•1．掌握神经内分泌系统与免疫系统之间相互作用的概念和意义。•2．了解神经系统与免疫系统之间相互作用的机制。内容纲要一、引言二、神经内分泌免疫系统的特性和共性三、神经系统和内分泌系统间的相互作用四、内分泌系统对免疫系统的调节五、神经系统对免疫系统的调控六、免疫系统对神经内分泌系统的调控七、神经内分泌免疫调节环路八、神经、内分泌与免疫系统间相互调节的结构基础及作用机制•长期以来，一直都认为机体的免疫系统和神经、内分泌系统是自主行使功能的独立系统。现在，人们越来越清楚地认识到；免疫系统除了帮助机体抵御外来病理异物的侵袭之外，还可帮助宿主减轻各种伤害；它与神经和内分泌系统一道，对生物适应外界环境、稳定内环境和维持机体的完整统一，发挥着十分重要的生理作用。•目前，已有确凿的证据表明:免疫系统与神经和内分泌系统的联系十分紧密，三个系统之间相互影响，共同组成神经内分泌免疫网络。•神经内分泌免疫网络概念的建立，经历了漫长的发展过程。一、引言•人类有关神经系统和或内分泌系统影响机体免疫功能的感性认识由来已久。••古罗马医生盖伦(Galen,129～199)根据希腊医生希波克拉底(Hippocrates)的“体液说”提出了四种气质类型，即多血质(充满活力和动力)、胆汁质(容易激怒)、抑郁质(通常表现为忧郁和悲哀)、黏液质(人迟缓或者懒惰)。•Galen曾注意到:忧郁的妇女较乐观的女生易罹患癌症。1.情绪与疾病关系人有七情，属于精神活动范畴，包括喜，怒、思、忧、悲，恐、惊等情志情绪的变化。强烈的情绪波动，或长期消极情绪能引起过度的或长期的精神紧张，使人的健康受到影响，并可引发一些疾病。喜伤心怒伤肝忧（悲）伤肺恐（惊）伤肾思伤脾人类疾病有2/3与心理刺激生活境遇有关,其中心身疾病占1/3.•1919年，IshigamiT对慢性结核病人进行流行病学调查，免疫学检测结果证实情感挫折可明显削弱机体对结核杆菌的吞噬能力，并提出情绪性应激可导致免疫抑制的观点。•他的发现为情绪可以影响机体免疫功能的观点提供了直接的实验证据。•俄国学者在1920年就已经开始了免疫应答经典条件作用的研究。俄国动物学家S.lMetalnikov等于1924年证明，经典式条件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的有力影响。•上个世纪70年代初，RobertAder根据巴浦洛夫经典条件反射设计了老鼠味觉厌恶条件反射。实验根据实验结果，提出了“经典条件作用可以改变免疫应答”的假设。他们的发现得到反复证实，从而开启了一个新的研究领域的大门——心理神经免疫学(Psychoneuriommunology)2.行为对免疫功能的影响•西方医学的许多早期观察均说明应激性刺激可导致疾病或促进发病。•1936年，Selye发现“应激”（stress）是由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。•嗣后，不断有报道描述神经精神因素及内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和肿瘤的影响。3.应激对免疫系统功能的影响•英国的C.MurryParkes博士和他的同事们，于1969年公布了他们关于鳏夫寿命的研究，他们发现鳏夫的死亡率高得惊人——常常在女方去世后6个月内相继去世，他们认为这是心理应激损害了人的防御系统所造成的。•澳大利亚的研究者RogerBaitrop及同事对26名男女丧偶者进行过一项简单的血液实验，他们分别在两周和六周之后抽取了两个血样，从血样中发现，两周后免疫能力没有下降，但是6周以后免疫细胞的反应性下降了，该组织研究人员第一次宣称，“严重的心理应激会使免疫功能的异常达到明显的水平。”•一般的应激也会危害人的免疫系统。StevenE.Lovcke所做的实验发现，那些应付能力差的大学生（poorcopers），对大学生活向他们提出的一般要求都感到压力很大，这些人的杀伤细胞活动较低。•在20世纪20年代末期，Scherrer发现硬骨鱼的下丘脑具有内分泌细胞的特征，随后对多种动物的研究也得到了相似的结果。•50年代，Harris和Green基于神经解剖、神经生理学的研究成果，提出了“下丘脑可能分泌某些激素样物质，参与并调控垂体激素的合成与分泌功能”的假设。•70～80年代，直到相继从下丘脑组织中分离、纯化出了促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)、生长激素释放激素(GHRH)、生长抑素(SS)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)等肽类激素证实了上述的假设。由此认识到了神经、内分泌两个系统，在功能上实质上是一个相互依存的整体。4.应激和神经内分泌系统的关系•临床上很早就已经发现了内分泌系统中的肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素对治疗大多数自身免疫病有效，说明糖皮质激素和性激素与免疫系统存在着直接或间接的联系。•五十年代以后，由于中枢毁损方法在神经生理学研究中的应用，发现某些中枢神经核团或区域参与对机体免疫功能的调节，如可改变外周血中单核细胞吞噬能力及循环血中抗体深度等。•1972年苏联学者Korneva等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变。瑞士学者Besedovsky等实验也得到类似结果。•这些结果表明：看似独立存在的神经、内分泌和免疫三大系统，实际上是一个有着广泛的内在联系的有机整体，它们组成神经-内分泌-免疫网络，共同调节机体内环境的平衡与稳定。其中某一环节的疾病，必然会影响到另外两个环节功能的正常发挥。•但直至上世纪七十年代，神经、免疫内分泌系统相关的工作总体处于低潮：①一方面免疫学家关注的是免疫系统的内部调节和机制，且许多免疫现象和过程可在离体条件下重现，故主观上忽视了神经和内分泌系统在免疫学中的作用和地位。②另一方面，神经生理学家和神经生物家们也仅关注神经元的结构和功能及突触传递等课题而无暇它顾③在客观上也受技术条件及各学科发展深度的限制。1979年Wybrain证明了人T淋巴细胞上存在阿片肽受体，阿片肽可以通过特异性受体调节淋巴细胞的功能，这直接证明了神经系统与免疫系统存在功能联系。5.神经免疫内分泌网络概念的形成和确立•进入八十年代后，由于技术方法的进步和新的学说和理论的问世，神经、内分泌和免疫系统间的关系探讨进入一新的阶段，神经免疫内分泌学渐趋成形，这主要基于下述事实：（1）众多的神经递质、神经肽及激素于在体和离体条件下可影响免疫细胞及免疫应答的各环节。（2）免疫细胞上及胞内有多神经递质、神经肽或激素的受体的表达。（3）免疫细胞可合成某引起神经肽或激素。（4）神经细胞及内分泌细胞均可合成及分泌免疫分子（如细胞因子等），且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛。（5）神经内分泌及免疫系统间存在双向往返的反馈联系。（6）许多临床疾病的发生和发展与神经免疫和内分泌系统间的交互作用密切相关。•围绕神经免疫内分泌系统间交互影响，还有众多名词术语从不同的角度加以反映，如：神经免疫学（neuroimmunology）心理神经免疫学（psychoneuroimmunology）行为免疫学（behavioralimmunology）免疫精神病学（immunopsychiatry）神经免疫发生（neuroimmunogene-sis）神经免疫调节（neuroimmunomodulation）等。•Blalock提出的“神经免疫内分泌学”，因精神心理活动是神经系统的高级主功能，精神疾患的发生有深刻的神经内分泌基础，且以上各术语的共同基础是神经免疫内分泌系统间的交互作用，即为“神经免疫内分泌网络”（neuroimmunoendocrinenetwork,NET）。•神经系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经信息物质共同调控着免疫系统的功能；而免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质（免疫信息物质）反馈作用于神经内分泌系统。神经内分泌系统和免疫系统的细胞表面都有相关受体接受对方传来的各种信息。这种双向的复杂作用使两个系统内或系统之间得以相互交通和调节，共同维持着机体的稳态。•此概念的提出是当代生命科学研究的重大进展。神经-内分泌-免疫调节网络的概念二、神经内分泌免疫系统的特性和共性神经、免疫及内分泌三大系统广泛分布于体内，共同调节机体其余各系统的活动，参与机体防御及生长和发育调控。1.三大系统与种系发生和个体发育以种系发生的观点而言，神经元最先在二胚层动物水螅的胚层间出现，表明三大系统的种系进化可能是不同步的。自个体发生的角度而论，神经系统的个体形成似晚于免疫和内分泌系统。三者之间在组织胚胎发生学上的相互依存、相互影响。如部分胚胎早期鸡胚大脑切除或脑垂体切除后的胚胎，胸腺上皮细胞内的分泌颗粒数量增加，同时，胸腺体积变小，其内的淋巴细胞耗竭。反之，胚胎期切除胸腺，也对日后脑垂体的功能产生重要的影响，尤其是影响垂体中催乳素和生长激素分泌细胞的功能。2.三大系统的分布、作用途径和范围（1）三大系统在体内均系广泛分布，但神经系统有以突触为中介的结构连续性，并可借其分支支配各种组织和器官，包括内分泌组织和细胞。免疫组织亦如此，甚至小肠壁集合淋巴小结也发现有神经末梢分布。所以，广义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。（2）神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及突触来实现，而内分泌及免疫系统的信息传递多是由体液运输完成的，后者还依赖于免疫细胞的循环而行使其细胞和体液免疫功能，又称为“流动的脑”。（3）从内外环境条件变动构成的刺激性质分析，理化，生物及心理因素均可以直接或间接的方式影响此三大系统的功能状态，但它们的适宜刺激却明显不同，如角膜刺激仅能直接作用于神经系统。3.三大系统的某些共性在信息分子和细胞表面标志、信息储存和记忆、周期性变化、正负反馈调节性机制以及与性别和衰老的关系等方面都有不同的程度的相似之处。（1）信息分子和细胞表面标志：可共享信息分子及其受体。大多神经肽、激素及免疫因子可分别在神经、免疫及内分泌组织内合成或释放。神经、免疫和内分泌细胞的标志分子也呈重叠分布。（2）信息储存和记忆：神经系统借助感官可存储和记忆外界信息，免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功能。（3）周期性变化：神经和内分泌系统的活动都具有周期性变化，在免疫系统，在人类，T细胞、B细胞等均具有周其性波动，即昼降夜升，并与血浆中皮质醇水平呈反变趋势。这些周期性现象似起源于机体神经内分泌节律活动，尤其是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系以性腺和松果腺的功能活动。（4）正负反馈调节性机制：神经、免疫和内分泌系统各自内部均存在正负反馈性调节机制，由此各系统的功能活动更趋协调、准确而精细。在病理条件下，某些反馈机制可引起机体较严重的损伤，如超敏反应等。（5）与性别和衰老的关系：性别差异主要是遗传因素和内分泌系统中的性腺轴系造成的，而对神经系统和免疫系统产生明显的影响。人及各种实验动物的免疫机能均有明显的性别差异，包括体液免疫和细胞免疫的诸方面。如血浆中Ig水平、细胞免疫的各种参数，对自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤发生的易感性等。下丘脑中至少分泌9种肽类激素，这些肽类激素由下丘脑的神经细胞合成，通过下丘脑-垂体之间相联接的垂体门脉系统的血流进入到垂体前叶，从而调节垂体前叶激素的合成与分泌。下丘脑作为神经系统的一个组成部分，其内分泌功能又受到神经系统其他部位功能活动状态的影响。广义上讲，所有的内分泌功能均受神经系统的直接或间接支配，故神经和内分泌系统可以神经内分泌表示。内分泌系统与神经系统相辅相成，共同维持机体内环境的平衡与稳定，调节机体的生长发育和各种代谢活动。三、神经系统和内分泌系统间的相互作用垂体灰结节视束视交叉视神经视前内侧核和视前外侧核室旁核前核视上核乳头体核弓状核下丘脑背内侧核下丘脑腹内侧核下丘脑后核（一）下丘脑hypothalamus位置：背侧丘脑下方。外形：视交叉视束灰结节。乳头体漏斗垂体。下丘脑主要核团视前区：视前核视上区：视上核室旁核下丘脑前核结节区：漏斗核腹内侧核背内侧核乳头体区：乳头体核下丘脑后核前连合室旁核视前核视上核乳头体核乳头丘脑束垂体前叶垂体后叶视上垂体束室旁垂体束漏斗下丘脑功