中药新药审评技术要求及其规范化进展(1)

中药新药审评技术要求及其规范化进展叶祖光（国家药品监督管理局药品审评中心）一、有关中药管理方面的法规和规定1．“中华人民共和国药品管理法”1984年，全国人民代表大会通过，2001年，全国人民代表大会修订、通过。2、“药品管理法实施细则”--2002年国务院颁布3.《新药审批办法》1985年，卫生部制定。1999年，国家药品监督局修订、并颁布实施。4．“《新药审批办法》中药部分的修订和补充规定”1992年，卫生部制定。有10个技术要求的附件。4、《中药新药研究的技术要求》1999年，SDA制订。该要求总计有7章：（1）中药新药制备工艺研究的技术要求（2）中药新药质量标准研究的技术要求（3）中药质量稳定性研究的技术要求（4）中药新药质量标准对照品研究的技术要求（5）中药新药药理毒理研究的技术要求（6）中药新药临床研究的技术要求（7）中药制剂研究的技术要求5、中药新药研究指南由卫生部制定,其中包括四部分：（1）中药新药药学研究指南（2）中药新药药理学研究指南（3）中药新药毒理研究指南（4）中药新药临床研究指南药品审批和注册有关管理政策的4个层次1．“中华人民共和国药品管理法”---------------------------------------------------------2、“药品管理法实施细则”----------------------------------------------------------3.《药品注册管理办法》代替《新药审批办法》4．《新药审批办法》中药部分的修订和补充规定----------------------------------------------------------------5、《中药新药研究的技术要求》6、《中药新药研究指南》---------------------------------------------------------------二、中药新药审评的程序和组织机构1、中药新药的审评分两个阶段：IND审评临床前研究工作存在问题，或退审IND申请审评通过临床批件申报单位NDA审评临床研究工作存在问题，或退审NDA申请审评通过新药证书申报单位2、两级审评程序（省级和国家级）（1）省级初审SDA省级药监局初审（现场考核，质量标准复核，组织专家初审）通过问题，或退审申报单位(2)国家级审评SDA药品注册司药审中心外界专家委员会通过或退审审评问题申报单位(2)国家级审评SDA药品注册司药审中心外界专家委员会通过或退审审评问题申报单位3、药品审评中心的组织机构中心主任管理部门技术审评部门人行业化中进仿事政务学药口制监处综药室药药察合及室室处处生物药室药药毒临学理理床组组组4、药品审评专家委员会药品审评专家委员会是SDA对新药审批的技术咨询机构，承担对新药安全性、有效性以及其他方面进行全面技术审评的任务。药品审评专家委员会有中药新药审评专家委员会，其中有中药药学、中药药理、中药毒理以及中医临床等各专业的专家。三、中药新药研制和审评规范化的进展（一）药学规范化的进展1、中药材质量的控制（GAP的实施）SDA正在组织有关专家制订GAP管理规范。可望在近日颁布执行。2、中药制剂质量的控制（GMP的实施）我国10余年前便在中药生产企业推行GMP标准。如果是符合GMP标准的企业申报新药，该新药的申请可进入快通道审评程序，从而鼓励中药生产企业实施GMP标准。（一）药学规范化的进展3、质量标准的复核制度SDA所属的药检所要对申报单位所研究建立的质量标准，在实验室进行复核，并提供复核的技术报告。以确认所提供质量标准的科学性和可靠性。4、指纹图谱在中药新药质量控制中的应用《中药技术要求》中明确规定：中药注射剂必须采用指纹图谱控制其质量（二）药理毒理规范化进展1、GLP我国于１９９４年１月１日开始试行《药品非临床安全性研究质量管理规定（试行）》。《新药审批办法》中第十条的规定：从事新药安全性研究的实验室应符合SDA《药品非临床安全性研究质量管理规范(GLP)的相应的要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。此外，在《中药新药研究的技术要求》中，又重申了上述要求。2．实验动物的质量和管理１９８８年经国务院批准，由原国家科委颁布了我国第一部《实验动物管理条例》，国家卫生部颁布了《医学实验动物管理条例实施细则》和《实验动物标准》，并在京、沪地区成立了医学实验动物管理委员会，推行试验动物、技术人员、设备条件合格证制度，从而把我国的试验动物工作推向规范化、法制化的管理轨道。2．实验动物的质量和管理《新药审批办法》中第十条的规定：……实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。根据国家药品监督管理局的有关规定，中药新药的所有动物实验中所用的动物应是健康合格动物，而且必须有合格证号。（三）临床方面的规范化进展1、GCP1999年9月由SDA修订后重新颁布实施。目前在全国建立了许多符合GCP标准的药物临床试验基地，其中包括在若干个中医临床单位建立GCP标准的中药临床试验基地。此外，卫生部批准了36家中医医院为中药新药临床药理研究基地。中药新药的临床研究工作必须在这些临床研究基地进行，而且临床研究要符合GLP的标准。（三）临床方面的规范化进展2、临床研究的基本原则随机、盲法、对照。3、保护受试者的权益（1）知情同意书（2）伦理道德委员会对临床实验方案的认可制度。（四）中药新药上市后不良反应的监测我国于1989年11月成立了卫生部不良反应监测中心，现在该中心隶属于国家药品监督管理局。于1993年在26个省、市、自治区和部队中确立了85个重点监测医院，在全国范围内形成了一个监测药物不良反应的网络，而且建立了药品上市后不良反应的监察报告制度。近年来，我国中药新药不良反应监测水平有了长足进展。四、中药新药申报的技术要求（一）中药的特点1、化学实体（chemicalentity）方面的特点1.1多种成分的集合体1.2多数中药有效成分或有效分子群并不明确1.3中药中各成分之间的相互作用所知甚少2、中药在临床治疗学方面的特点2.1中医是复方用药2.2辨证施治，病证结合2.3大多都有广泛和长期的临床应用基础（一）中药的特点3、药理作用特点3.1多种成分作用于多靶点、多器官的综合作用3.2生物活性缓和3.3一般而言，毒副作用较低、较少4、中药和西药研制程序的差异4.1国外西药研制的程序是正向流动：实验室候选化合物开发轨道临床研究生产4.2多数中药复方开发研制的程序是反向流动：临床候选物实验室验证开发轨道临床生产（二）中药新药审批的技术要求第一部分综述资料（1--6#资料）第二部分药学资料（7--18#资料）第三部分药理毒理资料（19--28#资料）第四部分临床资料（29--33#资料）第一部分综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据4、对主要研究结果的总结及评价5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿第二部分药学资料(IND)7、药学研究资料。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材形状、组织特征、理化鉴别等研究资料及文献资料。11、提供植、动物标本。第二部分药学资料（NDA)12、生产工艺的研究资料及文献资料。13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质有关资料16、药品及检验报告书。17、药品稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。第三部分药理毒理资料19、药理毒理研究资料综述。20、主要药效学试验资料及文献资料。21、一般药理研究的试验资料及文献资料。22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性试验资料及文献资料。24、局部毒性实验25、致突变试验资料及文献资料。26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。第四部分临床资料29、临床研究资料综述。30、临床研究计划与研究方案。31、临床研究者书册。32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33、临床研究报告。（三）中药新药的类别及其技术要求A.中药新药的类别1、有效成分2、新的药用物质3、中药材代用品4、新的药用部位5、有效部位6、复方制剂7、注射剂8、改变途径9、改变剂型10、改变工艺11、仿制药C.不同类别中药新药技术要求的异同1、不同类别中药的药学和临床的申报资料基本相同不同类别的中药新药所提交的药学资料和临床资料都是一样的。尽管在形式上所要求的资料是一样的，但资料中技术内容则因类别不同而有所不同（详见下述）。2、药理毒理资料的不同表1.不同类别中药制剂的药理学申报资料的异同编号研究内容新药类别1、25、769？类20药效学+++±+22急性毒性+++±-23长期毒性+++*±*-21一般药理++---25致突变+----27致癌实验+----26生殖毒性+----28药动学+-----作用机理+----3、不同的中药复方申报资料不同1）传统中药复方（《国家中成药医学分类》中短缺品种，可免做药理毒理、临床100对）TCM处方，TCM功能主治，传统工艺2）现代中药复方（传统的中药饮片复方、中西药复方、含有效成分或天然药材或提取物等）TCM处方，西医功能主治，非传统工艺3）天然药物复方（要求严格，拆方分析等）西医处方，西医功能主治，非传统工艺4、临床资料的不同表3.不同类别中药制剂的临床研究申报资料的异同分期实验组新药类别例数1、25、76类9类？类Ⅰ20-30++±--Ⅱ≥100+++++Ⅲ≥300+++--Ⅳ≥2000++±--总之，我国在中药新药审评的规范化方面做了大量的工作，而且取得了巨大成绩。伴随着科学技术的发展和中医中药更广泛的应用，我们将不断地补充和完善中药新药审评的技术要求，使之更加规范化、科学化。(一)新药定义的界定1、新药的定义发生变化老定义：从未在中国生产的药品新定义：从未在中国市场销售的药品1）原来的一些2、4类化药新药，有可能不算新药而是仿制药。2)已进口药品，国内在仿制过去为4类新药，现在为仿制药二、有关新药申报管理政策的变化1、新药申报程序的比较*程序：上报地方药监局再上报SDA申请申请临床申请证书审批旧章两步法申请2填表2填表、程序临床前资料填表、程序临床前资料临床资料两段制INDNDA新法一步法填表、程序临床前资料临床资料（补充上报）两段制同上谢谢