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1第42章四环素类及氯霉素类抗生素①抗菌谱广泛，属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌均有快速抑菌作用。②两类药也对立克次体、支原体和衣原体具有较强的抑制作用。③其中四环素对某些螺旋体和原虫尚有抑制作用。第一节四环素类本类药的化学结构中有菲烷的基本骨架，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易被破坏，林穿一般用其盐酸盐。四环素、土霉素、金霉素和地美环素属天然四环素。美他环素、多西环素和米诺环素属于半合成四环素。［抗菌作用特点］药物的抗菌活性为：米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。［作用机制］本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。在胞浆内，药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质合成。药物尚可使细菌细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA的复制。高浓度时也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。2［耐药性］耐药性产生的机制有四种：①药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生产的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响；②药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素药物进入菌体内；③细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用，使军体内药物浓度降低；④细菌产生灭活酶，使药物失活。四环素［抗菌特点］对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素和头孢菌素类，对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。极高浓度时具有杀菌作用。对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。［体内过程］食物显著减少四环素吸收；碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低药物的溶解度；酸性药如维生素C可促进四环素吸收；食物中的铁、钙、镁、铝等金属离子可与药物络合而影响吸收。与铁剂或抗酸药并用时，应间隔2-3小时。［临床应用］1．对于立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等），首选四环素类药物。2．对支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染），首选四环3素类或大环内酯类。3．对衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）以及某些螺旋体感染（回归热等），首选四环素类或青霉素类。4．四环素类还可首选用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿。5．使用四环素类药物时，首选多西环素。［不良反应及禁忌证］1．胃肠道刺激2．二重感染3．对骨骼和牙齿生长的影响4．其他肝肾损伤等。偶见过敏反应。多西环素①口服吸收迅速且完全，不易受食物影响。②大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。③少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时分辨中的排泄增多，故肾衰时也可使用。④抗菌谱与四素环相同，抗菌活性比四环素强2-10倍。⑤抗菌作用具有强效、速效、长效的特点。⑥对土霉素或四环素耐药的金葡菌对本药仍敏感，但与其他同类药物有交叉耐药。4⑦临床适应症见四环素，是四环素类药物中的首选药。⑧常见不良反应有胃肠刺激症状，除恶心、呕吐、腹泻外，尚有舌炎和肛门炎，应饭后服用。米诺环素①抗菌活性最强。②抗菌谱与四环素相似。③对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金葡菌和大肠埃希菌，对米诺环素仍敏感。④主要用于治疗酒糟鼻、坐疮和沙眼衣原体所致的性传播性疾病，以及上述耐药菌感染。第二节氯霉素类氯霉素［抗菌特点］①对革兰阴性菌的抑制作用强于革兰阳性菌，一般为抑菌药。②对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药。③对革兰阳性菌的抗菌活性不如青霉素类和四环素类。④氯霉素对立克次体、衣原体和支原体也有抑制作用。⑤对结核分枝杆菌、真菌、原虫和病毒无效。［作用机制和耐药性］氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应，从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。5［临床应用］1．耐药菌诱发的严重感染。2．伤寒。3．立克次体感染。4．其他与其他药物联合应用治疗腹腔和盆腔感染。［不良反应］1．血液系统毒性2．灰婴综合征3．其他如胃肠反应、过敏反应等。［注意事项］①监测血象②药物相互作用：氯霉素抑制肝药酶活性，从而减少华发林、甲苯磺丁脲、苯妥英和氯磺丙脲等药物的代谢，使它们的血药浓度增高，甚至造成中毒。合用时应监测凝血酶原时间和血糖。使用利福平或长期事业苯巴比妥则促进氯霉素代谢。③其他肝肾功能减退、葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者、婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎用。用药时间不宜过长。甲砜霉素①甲砜霉素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。②抗菌机制、主要适应症及主要不良反应与氯霉素相同。③细菌对甲砜霉素的耐药性发展较慢，但与氯霉素之间完6全交叉耐药。④甲砜霉素口服用药，一般不用于细菌性脑膜炎。⑤本药还具有较强的免疫抑制作用。